Ärftlig kopparförgiftning: symtom, diagnos, behandling

Ärftlig kopparförgiftning (Wilsons sjukdom) leder till ansamling av koppar i levern och andra organ. Lever- eller neurologiska symtom utvecklas. Diagnosen baseras på låg serumceruloplasmin, hög kopparutsöndring i urinen och ibland leverbiopsi. Behandlingen är kelering, vanligtvis med penicillamin.

Hepatolentikulär degeneration (Wilsons sjukdom) är en progressiv sjukdom i kopparmetabolismen som drabbar 1 av 30 000 personer. Personer som drabbas av sjukdomen är homozygota för en recessiv mutantgen som finns på kromosom 13. Heterozygota bärare, som utgör cirka 1,1 % av befolkningen, utvecklar inte sjukdomen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Patofysiologi för ärftlig kopparförgiftning

Från födseln ackumuleras koppar i levern. Serumnivåerna av ceruloplasmin minskar. Leverfibros och så småningom cirros utvecklas. Koppar diffunderar från levern till blodet och sedan till andra vävnader. Detta leder främst till destruktiva lesioner i hjärnan, men också till skador på njurar, reproduktionsorgan och hemolytisk anemi. En del koppar deponeras i Descemets membran i hornhinnan.

Symtom på ärftlig kopparförgiftning

Symtomen utvecklas vanligtvis mellan 6 och 30 års ålder. Hos ungefär hälften av patienterna, särskilt ungdomar, är det första symtomet hepatit, antingen akut, kroniskt aktiv eller fulminant. Men hepatit kan utvecklas när som helst. Hos cirka 40 % av patienterna, särskilt unga vuxna, återspeglar de första symtomen CNS-engagemang. Rörelsestörningar är typiska, inklusive alla kombinationer av tremor, dystoni, dysartri, dysfagi, korea, salivavsöndring och inkoordination. Sensoriska störningar observeras inte. Ibland är de första symtomen beteendemässiga eller kognitiva avvikelser. Hos 5–10 % av patienterna är det första symtomet för övrigt noterade guld- eller grönaktigt guldfärgade Kayser-Fleischer-ringar eller halvmåner (på grund av kopparavlagringar i hornhinnan), amenorré, återkommande spontana aborter eller hematuri.

Diagnos av ärftlig kopparförgiftning

Wilsons sjukdom (hepatolentikulär degeneration) bör misstänkas hos en person under 40 år i någon av följande situationer: annars oförklarlig lever-, neurologisk eller psykiatrisk patologi; annars oförklarlig ihållande förhöjda levertransaminaser; ett syskon, en förälder eller en kusin med Wilsons sjukdom; fulminant hepatit och Coombs-negativ hemolytisk anemi (se s. 1336).

Vid misstanke om Wilsons sjukdom krävs spaltlampundersökning för Kayser-Fleischer-ringar, mätning av serumkoppar- och ceruloplasminnivåer samt utsöndring av koppar i urinen under 24 timmar.

Serumceruloplasmin (normalt 20-35 mg/dl) är vanligtvis lågt vid hepatolentikulär degeneration men kan vara normalt. Det kan också vara falskt lågt, särskilt hos heterozygota bärare. Om serumceruloplasmin är lågt och kopparutsöndringen i urinen är hög, är diagnosen tydlig. Om nivåerna är tvetydiga kan diagnosen bekräftas genom att mäta kopparutsöndringen i urinen efter penicillaminadministrering (penicillaminprovokationstest). Om detta test inte utförs bör en leverbiopsi tas för att mäta leverns kopparkoncentration.

Låga ceruloplasminnivåer innebär vanligtvis att även den totala serumkopparnivån är låg. Nivåerna av fri (obunden) koppar är dock vanligtvis förhöjda. Fritt koppar kan beräknas genom att subtrahera mängden koppar i ceruloplasmin från den totala serumkopparnivån, eller så kan den mätas direkt.

Kayser-Fleischer-ringar ses ibland vid andra leversjukdomar (t.ex. biliär atresi, primär biliär cirros). Kayser-Fleischer-ringar i kombination med motoriska neurologiska avvikelser eller minskat ceruloplasmin är dock patognomoniska för hepatolentikulär degeneration (Wilsons sjukdom).

Vid Wilsons sjukdom (hepatolentikulär degeneration) överstiger kopparutsöndringen i urinen (normalt <30 μg/dag) vanligtvis 100 μg/dag. Oral penicillamin 500 mg 2 eller 4 gånger dagligen ökar utsöndringen till 1200 μg/dag eller mer hos patienter med hepatolentikulär degeneration och överstiger inte 500 μg/dag hos patienter utan Wilsons sjukdom. I gränsfall baseras diagnosen på minskad inkorporering av radioaktiv koppar i ceruloplasmin.

Kopparhalterna i levern (normalt < 50 μg/g torr kroppsvikt) är vanligtvis högre än 250 μg/g torr kroppsvikt hos patienter med Wilsons sjukdom. Falskt negativa resultat kan dock uppstå på grund av provtagningsfel (kopparhalterna i levern varierar kraftigt) eller fulminant hepatit (orsakar nekros, vilket resulterar i frisättning av stora mängder koppar).

Serumnivåerna av urinsyra kan vara låga på grund av ökad urinutsöndring.

[ 4 ]

Behandling av ärftlig kopparförgiftning

Kontinuerlig, livslång behandling är avgörande, oavsett om symtom föreligger eller inte. Ackumulerad koppar måste avlägsnas med kelatbildare. Kopparackumulering bör förebyggas genom en kost med låg halt kopparhaltiga livsmedel [t.ex. undvik nötlever, cashewnötter, vigna ärtor, grönsaksjuicer, skaldjur, svamp och kakao] eller genom behandling med låga doser kelatbildare eller oral zink.

Det valda kelatbildaren är penicillamin. För patienter över 5 år förskrivs det i en dos av 500 mg oralt 2 eller 4 gånger per dag på fastande mage (> 1 timme före måltid och vid sänggåendet).

För yngre barn förskrivs läkemedlet i en dos på 50 mg/kg oralt 4 gånger dagligen. Ibland är försämring av neurologiska symtom associerad med penicillaminadministrering. Pyridoxin ges också tillsammans med penicillamin i en dos på 25 mg oralt en gång dagligen.

Trientinhydroklorid är ett mindre potent läkemedel än penicillamin. Det ges omedelbart i en dos av 500 mg oralt två gånger dagligen om penicillaminbehandlingen avbryts på grund av en biverkning.

Oral zinkacetat 50 mg två gånger dagligen kan förhindra återackumulering av koppar hos patienter som inte tolererar penicillamin eller trientin eller som har neurologiska symtom som inte lindras av andra läkemedel.

Varning

Penicillamin eller trientin bör inte tas tillsammans med zink eftersom båda läkemedlen kan binda zink och bilda en förening som inte har någon terapeutisk effekt.

Ammoniumtetratiomolybdat utvärderas för närvarande också för behandling av Wilsons sjukdom. Det minskar kopparabsorptionen genom att binda till det i plasma och är relativt giftfritt. Det är särskilt användbart vid neurologiska symtom eftersom det, till skillnad från penicillamin, inte förvärrar neurologiska symtom under behandling.

Levertransplantation kan vara livräddande för patienter med Wilsons sjukdom, som har fulminant leverskada eller allvarlig leversvikt som inte svarar på läkemedel.

Prognos och screening av ärftlig kopparförgiftning

Prognosen är vanligtvis god om inte sjukdomen har utvecklats för långt innan behandling påbörjas. Obehandlad Wilsons sjukdom är dödlig och orsakar vanligtvis dödsfall före 30 års ålder.

Eftersom tidig behandling är mest effektiv utförs screening för alla som har ett syskon, kusin eller förälder med Wilsons sjukdom. Screening inkluderar spaltlampundersökning, leverfunktionstester, mätning av serumkoppar- och ceruloplasminnivåer och 24-timmars kopparutsöndring i urinen. Om några resultat är onormala görs en leverbiopsi för att bedöma leverns kopparkoncentrationer. Spädbarn bör inte testas förrän vid 1 års ålder eftersom ceruloplasminnivåerna är låga under de första månaderna i livet. Barn yngre än 6 år med normala testresultat bör testas igen efter 5 till 10 år. Genetisk testning är inte genomförbar.