Genetiska orsaker till missfall

I samband med användningen av genetiska forskningsmetoder har betydande möjligheter uppstått för att utvidga idéerna om spontana aborters uppkomst. Gametförluster börjar vid ägglossningens ögonblick. Enligt Weathersbee PS (1980) kan 10–15 % av befruktade ägg inte implanteras. Enligt Wilcox et al. (1988) är prekliniska graviditetsförluster 22 %. Dessa data tyder på att preklinisk förlust är ett slags instrument för naturligt urval, liksom sporadiska tidiga graviditetsförluster. Många studier har fastställt en hög frekvens av kromosomavvikelser hos fostret vid spontana aborter. Man tror att kromosomavvikelser är den främsta orsaken till denna patologi.

Enligt Boue J. et al. (1975) upptäcktes kromosomavvikelser i 50–65 % av aborterna under cytogenetisk testning. Enligt French F. och Bierman J. (1972) slutade 227 av 1000 graviditeter registrerade från vecka 5 i spontan abort senast den 28:e veckan, och ju kortare graviditetsperioden är, desto frekventare är förlusterna. Kromosomavvikelser upptäcktes i 30,5 % av aborterna, varav 49,8 % hade trisomi, oftast trisomi på kromosom 16, 23,7 % hade X-monosomi och 17,4 % hade polyploidi. Man tror att trisomi på andra kromosomer också är vanligt, men de är dödliga i mycket tidiga utvecklingsstadier, oftare än kliniska, och ingår inte i studierna. Fenotypen av aborter varierar mycket – från anembryoni eller "tom fostersäck" till intrauterin fosterdöd.

Totala reproduktionsförluster hos människor uppgår till cirka 50 % av antalet befruktningar, där kromosom- och genmutationer spelar en dominerande roll i uppkomsten av förluster.

Med en hög initial nivå av bildning av kromosomavvikelser i embryon sker naturligt urval, som syftar till att eliminera bärare av kromosomala mutationer. Hos människor elimineras mer än 95 % av mutationerna i livmodern, och endast en liten del av embryon och foster med kromosomavvikelser överlever till perinatalperioden.

Flera prospektiva studier i stora populationer har funnit kromosomavvikelser hos 1 av 200 nyfödda. Vid mer detaljerad undersökning är denna siffra ännu högre, och endast en av tre får dessa avvikelser upptäckta under klinisk undersökning.

Mänsklig kromosompatologi beror inte bara på mutationsprocessens intensitet, utan också på selektionens effektivitet. Med åldern försvagas selektionen, så hos äldre föräldrar är utvecklingsanomalier vanligare.

I de flesta fall uppstår kromosompatologi som ett resultat av en de novo-mutation i könscellerna hos föräldrar med en normal kromosomuppsättning, som ett resultat av en meiotisk störning, eller i könsceller som ett resultat av en mitotisk störning.

Den dödliga effekten av en mutation som inträffar efter implantation resulterar i att embryots utveckling upphör, vilket leder till missfall.

Omkring 30 % av zygoterna dör på grund av mutationens dödliga effekt. Meiotiska störningar kan orsakas av många faktorer som påverkar fostrets karyotyp: infektion, strålning, kemiska faror, mediciner, hormonell obalans, åldrande av gameter, defekter i gener som kontrollerar meios och mitos, etc.

Vid kromosomala orsaker till habetestillande missfall, oftare än vid sporadiska spontana avbrott, bestäms sådana former av kromosomala omarrangemang som inte uppstår de novo, utan ärvs från föräldrar, dvs. kan bestämmas av genetiska störningar.

Hos kvinnor med habituellt missfall förekommer signifikanta strukturella karyotypavvikelser 10 gånger oftare än i befolkningen och står för 2,4 %.

De vanligaste kromosomavvikelserna är trisomi, monosomi, triploidi och tetraploidi. Triploidi och tetraploidi (polyploidi) orsakas vanligtvis av befruktning av två eller flera spermier eller av en störning i utstötningen av polkroppar under meiosen. Embryot har en ytterligare haploid uppsättning kromosomer (69 XXY, 69 XYY, etc.). Polyploidi är en grov patologi som oftast slutar med avbrytande av graviditeten.

Trisomi eller monosomi är en konsekvens av att kromosomerna inte lossnar under gametogenesen. Vid monosomi 45X0 slutar 98 % av graviditeterna med missfall och endast 2 % med förlossning med utveckling av Turners syndrom hos barnet. Denna anomali är nästan alltid dödlig för det mänskliga embryot, och överlevnad är förknippad med mosaicism.

Den vanligaste cytogenetiska orsaken till upprepade aborter är reciprok translokation av kromosomsegment. Bärare av avvikande kromosomer (heterozygoter för translokation, inversion, mosaik) är fenotypiskt normala, men de har en minskad reproduktionsförmåga. Den vanligaste typen av kromosomavvikelse är translokation - strukturella förändringar i kromosomer, under vilka ett kromosomsegment inkluderas på en annan plats i samma kromosom eller överförs till en annan kromosom, eller ett utbyte av segment sker mellan homologa eller icke-homologa kromosomer (balanserad translokation). Frekvensen av translokation hos makar med missfall är 2-10%, dvs. betydligt högre än i befolkningen - 0,2%.

Balanserade translokationer kan överföras från generation till generation av fenotypiskt normala bärare, vilket bidrar till förekomsten av spontana aborter, infertilitet eller födelsen av barn med utvecklingsavvikelser.

Vid 2 spontana missfall i anamnesen har 7 % av gifta par kromosomala, strukturella förändringar. Den vanligaste är reciprok translokation - när ett segment av en kromosom byter plats med ett segment av en icke-homolog kromosom. Som ett resultat av meios kan det finnas ett obalanserat antal kromosomer i gameten (duplikation eller brist), som ett resultat av denna obalans inträffar antingen ett missfall eller födelsen av ett foster med utvecklingsavvikelser. Risken för missfall beror på kromosomens specificitet, storleken på translokationsstället, könet på föräldrarna med translokationen, etc. Enligt Gardner R. et al. (1996) är risken för missfall i en efterföljande graviditet 25–50 %. Om en sådan obalans finns hos en av föräldrarna är risken för missfall i en efterföljande graviditet 25–50 %.

Den främsta orsaken till habetesinriktad abort är reciprok translokation, och dess identifiering kräver analys av kromosomsegment. Under undersökningen av 819 medlemmar i familjer med habetesinriktade aborter identifierades 83 kromosomavvikelser, varav de vanligaste var Robertsonska translokationer (23), reciproka translokationer (27), pericentriska inversioner (3) och mosaikkönskromosomer (10).

Förutom translokationer finns en annan typ av kromosomavvikelser hos gifta par – inversioner. Inversion är en intrakromosomal strukturell omorganisering, åtföljd av en 180° omvändning av en kromosom eller ett kromotidsegment. Den vanligaste inversionen är den nionde kromosomen. Det finns ingen allmänt accepterad synpunkt på betydelsen av inversioner vid abort. Vissa forskare anser att detta är en normal variant.

Gifta par med störningar i reproduktionssystemet har upplevt störningar som "mosaik" eller "mindre" förändringar i kromosommorfologin, eller till och med "kromosomvarianter". För närvarande förenas de av begreppet "polymorfism". Karetnikova NA (1980) visade att hos makar med habituellt missfall är frekvensen av kromosomvarianter i genomsnitt 21,7 %, dvs. betydligt högre än i befolkningen. Det är inte nödvändigt att karyotypavvikelser alltid inkluderar grova kränkningar. Förekomsten av C-varianter av heterokromatin, korta armar av akrocentriska kromosomer, sekundära förträngningar på kromosomerna 1, 9, 16, satellitregioner av S och satellittrådar h av akrocentriska kromosomer, storleken på Y-kromosomen - hos föräldrar bidrar till en ökad risk för kromosomomstruktureringar, vilket ökar frekvensen av reproduktionsstörningar och utvecklingsanomalier.

Det råder ingen konsensus om betydelsen av kromosompolymorfism vid reproduktionsförluster, men en mer detaljerad undersökning av individer med "kromosomvarianter" visade att frekvensen av missfall, dödfödsel och födsel av barn med utvecklingsavvikelser är mycket högre än i befolkningen. Som våra studier har visat finns det särskilt många makar med "karyotypvarianter" vid missfall i tidig graviditet.

Vid överföring från fenotypiskt normala, genetiskt balanserade bärare förekommer kromosomvarianter relativt sällan, men leder oundvikligen till bildandet av kromosomala omarrangemang i deras gametogenes, vilket resulterar i genetisk obalans i embryot och en ökad risk för onormal avkomma. Mindre kromosomvarianter bör betraktas som en kromosombelastning som kan vara ansvarig för missfall.

Tydligen kommer det med avkodningen av det mänskliga genomet att vara möjligt att identifiera betydelsen av sådana mindre former av karyotypstörningar för människor.

Om makarna har haft mer än två spontanaborter i anamnesen är medicinsk genetisk rådgivning nödvändig, vilket inkluderar en genealogisk studie med hänsyn till båda makarnas familjehistoria, inklusive i denna analys inte bara missfall, utan även alla fall av dödfödslar, intrauterin tillväxthämning, medfödda missbildningar, utvecklingsstörning, infertilitet.

För det andra är cytogenetisk testning av makarna och rådgivning nödvändig, vilket inkluderar:

1. Förklaring av vad som hittades hos makarna (släktforskning + cytogenetik);
2. Bedömning av riskgraden för efterföljande missfall eller födelsen av ett barn med utvecklingsavvikelser;
3. Förklaring av behovet av prenatal diagnostik vid efterföljande graviditeter; möjligheten att donera ett ägg eller spermier om en allvarlig patologi upptäcks hos makarna; chanserna att inte få ett barn i denna familj, etc.

För det tredje, om möjligt, cytogenetisk testning av aborter, alla fall av dödfödslar och neonatal dödlighet.

Förmodligen är det svårt att föreställa sig vad förkortning eller förlängning av kromosomarmarna ger genomet tills det mänskliga genomet är helt klarlagt. Men i meiosprocessen, när kromosomerna divergerar och senare i processen att bilda en ny persons genom, kan dessa små, oklara förändringar spela en ogynnsam roll. Vi har inte observerat en så hög andel karyotypavvikelser, inte ens i form av en "variant" av normen, hos patienter med sena graviditetsförluster.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]