Demens med Lewykroppar.

Lewykroppsdemens är en kronisk förlust av kognitiv funktion som kännetecknas av uppkomsten av intracellulära inneslutningar, så kallade Lewykroppar, i cytoplasman hos kortikala neuroner. Sjukdomen kännetecknas av progressiv försämring av minne, tal, praktik och tänkande.

Utmärkande kliniska drag för Lewykroppsdemens inkluderar fluktuationer i mental status, övergående förvirringstillstånd, hallucinationer (vanligtvis visuella) och ökad känslighet för neuroleptika. Lewykroppsdemens är vanligare hos män än hos kvinnor. Sjukdomsprogressionen kan vara snabbare än vid Alzheimers sjukdom.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologi

Lewykroppsdemens är den tredje vanligaste typen av demens. Sjukdomen debuterar vanligtvis efter 60 års ålder.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Patogenes

Patologiskt kännetecknas Lewykroppsdemens av förekomsten av förändringar karakteristiska för Parkinsons sjukdom (PS) i kombination med eller utan Alzheimersliknande förändringar. Vid Lewykroppsdemens detekteras Lewykroppar i kortikala neuroner i kombination med senila plack eller utan Alzheimersliknande förändringar. Termen "Lewykroppsdemens" föreslogs 1995 av den internationella arbetskonferensen om detta problem. Tidigare kallades sjukdomen diffus Lewykroppssjukdom, senil Lewykroppsdemens och en variant av Alzheimers sjukdom med Lewykroppar.

Kortikala Lewykroppar, det huvudsakliga patologiska kännetecknet för Lewykroppsdemens, finns hos 15–25 % av patienter med demens. Patologiska studier visar att patienter med Lewykroppsdemens ofta kliniskt feldiagnostiseras med Alzheimers sjukdom.

Diffus Lewykroppssjukdom (DLBD) kännetecknas av demens, psykotiska störningar och extrapyramidala (parkinsonism) symtom. Kombinationen av demens, som kännetecknas av fluktuationer (ibland kraftiga) i svårighetsgrad, psykotiska störningar med övergående synhallucinationer (mer än 90 % av patienterna) som inte provoceras av antiparkinsonläkemedel, och parkinsonism, vars manifestationer inte passar in i diagnoskriterierna för Parkinsons sjukdom, bör tjäna som grund för att misstänka DLBD. DLBD är vanligare än det diagnostiseras.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Symtom demens med Lewy-kroppar.

Initiala kognitiva funktionsnedsättningar liknar dem vid andra typer av demens. Extrapyramidala symtom skiljer sig dock från de vid Parkinsons sjukdom: vid demens med Lewykroppar uppträder inte tremor i sjukdomens tidiga stadier, axiell rigiditet och gångstörningar uppträder initialt, och det neurologiska underskottet tenderar att vara symmetriskt.

Kognitiv fluktuation är ett relativt specifikt symptom på Lewykroppsdemens.

Perioder då patienten är uppmärksam, med förståeligt beteende och orienteringsförmåga kan varvas med perioder av förvirring och bristande svar på frågor, vilka vanligtvis varar i dagar eller veckor, men sedan ger vika återigen för förmågan att ta kontakt.

Minnet påverkas, men dess underskott orsakas i större utsträckning av förändringar i vakenhetsnivå och uppmärksamhetsbrister än av den faktiska försämringen av minnesprocesser, så minnen av aktuella händelser påverkas mindre än sekventiellt minne för siffror (förmågan att upprepa 7 siffror framåt och 5 i omvänd ordning). Överdriven sömnighet är vanligt. Visuell spatial och visuell konstruktiv förmåga (tester för konstruktion, rita en klocka, kopiera figurer) påverkas mer än andra kognitiva funktioner. Därför kan demens med Lewykroppar vara svår att skilja från delirium, och alla patienter som uppvisar ovanstående symtom bör undersökas för delirium.

Synhallucinationer är vanliga och frekventa, till skillnad från de godartade hallucinationer som vid Parkinsons sjukdom uppstår. Hörsel-, lukt- och taktila hallucinationer är mindre vanliga.

Hos 50-65 % av patienterna förekommer vanföreställningar av komplex, bisarr natur, vilket skiljer sig från Alzheimers sjukdom, där enkla förföljande vanföreställningar är vanligare. Vegetativa störningar utvecklas vanligtvis med uppkomsten av oförklarade synkopala tillstånd. Vegetativa störningar kan uppstå samtidigt med uppkomsten av kognitiv brist eller efter dess uppkomst. Ökad känslighet för antipsykotika är typisk.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Diagnostik demens med Lewy-kroppar.

Diagnosen ställs kliniskt, men diagnosens sensitivitet och specificitet är låg. Diagnosen anses (beaktas) som sannolik vid förekomst av 2-3 tecken - uppmärksamhetsfluktuationer, synhallucinationer och parkinsonism - och som möjlig om endast ett av dem upptäcks. Bevis som bekräftar diagnosen är upprepade fall, synkope och ökad känslighet för antipsykotika. Överlappningen av demenssymtom med Lewykroppssymtom och Parkinsons sjukdom kan komplicera diagnosen. Om det motoriska underskottet som är inneboende i Parkinsons sjukdom föregår och är mer framträdande än kognitiv nedsättning, ställs vanligtvis diagnosen Parkinsons sjukdom. Om tidig kognitiv nedsättning och beteendeförändringar dominerar, ställs diagnosen demens med Lewykroppssymtom.

Datortomografi och magnetresonanstomografi (CT) är anmärkningslösa men initialt användbara för att identifiera andra orsaker till demens. Fluor-18-märkt deoxiglukos-positronemissionstomografi och enkelfotonemissions-CT (SPECT) med ^123I -FP-CIT (Nw-fluoropropyl-2b-karbometoxi-3b-[4-jodfenyl]tropan), ett fluoralkylderivat av kokain, kan vara användbara för att identifiera demens med Lewykroppar men används inte rutinmässigt. Definitiv diagnos kräver hjärnobduktion.

Kliniska kriterier för diagnos av diffus Lewykroppssjukdom (DLBD):

• Obligatoriskt tecken: progressiv nedgång i kognitiva funktioner i form av frontal-subkortikal demens
• Dessutom krävs minst två av följande tre kännetecken för en sannolik diagnos av diffus Lewykroppssjukdom och ett kännetecken för en möjlig diagnos av diffus Lewykroppssjukdom:
  • fluktuationer i svårighetsgraden av kognitiv nedsättning
  • övergående synhallucinationer
  • motoriska symtom på parkinsonism (inte associerade med att ta neuroleptika)

Ytterligare diagnostiska kriterier för diffus Lewykroppssjukdom inkluderar: ökad känslighet för neuroleptika, upprepade fall, synkopala tillstånd, hallucinationer av andra modaliteter.

En tillförlitlig diagnos av diffus Lewykroppssjukdom är endast möjlig med en patomorfologisk undersökning.

Diagnosen diffus Lewykroppssjukdom anses osannolik vid förekomst av symtom från tidigare stroke, förändringar i neuroavbildning eller upptäckt av andra hjärn- eller fysiska sjukdomar som kan förklara den observerade kliniska bilden.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Differentiell diagnos

Funktioner som skiljer Lewykroppsdemens från Alzheimers sjukdom och Parkinsons sjukdom:

APOE-64 är en riskfaktor för Lewykroppsdemens. Men vad gäller prevalensen av APOE-64-genotypen intar Lewykroppsdemens en mellanposition mellan Parkinsons sjukdom och Alzheimers sjukdom. Detta kan tyda på att Lewykroppsdemens är en kombination av Alzheimers sjukdom och Parkinsons sjukdom.

Hos patienter med Lewykroppsdemens (utan samtidiga patomorfologiska förändringar orsakade av Alzheimers sjukdom) är debutåldern för demens lägre, och sjukdomen börjar oftare än i kombination med Alzheimers sjukdom med parkinsonism, till vilken demens sedan ansluter sig. Patienter med Lewykroppsdemens presterar sämre på praxistester, men klarar bättre av tester för reproduktion av memorerat material, och har också mer uttalade fluktuationer i vakenhetsnivån än patienter med Alzheimers sjukdom. Synhallucinationer observeras oftare vid Lewykroppsdemens än vid Alzheimers sjukdom, även om känsligheten för detta tecken vid differentialdiagnos av Lewykroppsdemens och Alzheimers sjukdom är ganska låg. Vid Lewykroppsdemens finns lägre nivåer av homovanillinsyra i cerebrospinalvätskan än vid Alzheimers sjukdom, vilket sannolikt återspeglar förändringar i dopaminmetabolismen vid Lewykroppsdemens. Vid Lewykroppsdemens, liksom vid Parkinsons sjukdom, sker en signifikant minskning av antalet dopaminproducerande neuroner i substantia nigra.

Svårighetsgraden av demens vid Alzheimers sjukdom och Lewykroppsdemens korrelerar med antalet Lewykroppar, minskad kolinacetyltransferasaktivitet och antalet neurofibrillära trassel och neuritiska plack. Till skillnad från Alzheimers sjukdom finns det dock inget samband mellan demensens svårighetsgrad och antalet neurofibrillära trassel i neocortex vid Lewykroppsdemens, eller med nivån av antisynaptofysinaktivitet, vilket återspeglar synaptisk densitet. Vid Lewykroppsdemens är vilotremor mindre vanligt, asymmetrin i parkinsonsymtom är mindre uttalad, men mer allvarlig rigiditet observeras än vid Parkinsons sjukdom.

Behandling demens med Lewy-kroppar.

Lewykroppsdemens är en progressiv sjukdom med dålig prognos. Behandlingen är generellt stödjande. Rivastigmin 1,5 mg oralt enligt indication, titrerat upp till 6 mg vid behov, kan förbättra kognitiv funktionsnedsättning. Andra kolinesterashämmare kan också vara till hjälp. Ungefär hälften av patienterna svarar på antiparkinsonläkemedel för extrapyramidala symtom, men de psykiatriska manifestationerna av sjukdomen förvärras. Om antiparkinsonläkemedel behövs är levadopa att föredra.

Traditionella antipsykotika, även i mycket låga doser, leder till en kraftig försämring av extrapyramidala symtom, och det är bättre att vägra dem.

Behandling av Parkinsonism

Antiparkinsonläkemedel hos patienter med Lewykroppsdemens orsakar ofta psykotiska störningar. Om parkinsonism stör patientens liv kan levodopa-läkemedel användas för att korrigera det, men i genomsnitt är de mindre effektiva än vid Parkinsons sjukdom. Generellt sett är de data som hittills publicerats om effektiviteten av antiparkinsonläkemedel vid Lewykroppsdemens otillräckliga. Baclofen har också föreslagits för att minska stelhet.

Behandling av psykotiska störningar

Farmakoterapi av hallucinationer och vanföreställningar hos patienter med Lewykroppsdemens kompliceras av deras ökade känslighet för neuroleptika. Vid Lewykroppsdemens påbörjas behandling med ett typiskt neuroleptikum med en lägre dos och ökas sedan långsammare än vid andra sjukdomar. Klozapin kan användas för att behandla psykotiska störningar, men regelbunden övervakning av kliniska blodprover är nödvändig vid användning av detta läkemedel. Risperidon var användbart i en öppen studie men ineffektivt i en annan. I en studie minskade olanzapin svårighetsgraden av psykotiska störningar hos patienter med Lewykroppsdemens, men orsakade ofta förvirring och dåsighet, samt en ökning av parkinsonismsymtom. Data om användning av andra atypiska neuroleptika, särskilt quetiapin, samt remoxiprid, zotepin, mianserin och ondansetron hos patienter med Lewykroppsdemens finns ännu inte tillgängliga i litteraturen.

Behandling av depression

Depression utvecklas hos ungefär hälften av patienterna med Lewybody-demens. Det förekommer ungefär fem gånger oftare vid Lewybody-demens än vid Alzheimers sjukdom, men med samma frekvens som vid Parkinsons sjukdom. Depression förvärrar patientens tillstånd avsevärt, ökar dödligheten och besök hos hälso- och sjukvården, men till skillnad från många andra manifestationer av Lewybody-demens är det behandlingsbart. Behandling av depression hos patienter med demens kan också förbättra kognitiva funktioner och minska apati.

Farmakoterapi

Valet av antidepressivt läkemedel baseras främst på biverkningsprofilen, eftersom det inte finns några bevis för att det ena eller andra läkemedlet är överlägset effektivt hos patienter med Lewykroppsdemens med depression. Vid val av antidepressivt läkemedel är det viktigt att beakta dess förmåga att orsaka en antikolinerg effekt, interagera med andra läkemedel, orsaka dåsighet och autonoma störningar.

Elbehandling

Det finns inga kliniska prövningar av effektiviteten av elektrokonvulsiv terapi (ECT) vid behandling av depression hos patienter med Lewykroppsdemens. Det har dock visats att ECT kan minska manifestationerna av depression och svårighetsgraden av motorisk funktionsnedsättning hos patienter med Parkinsons sjukdom. ECT nämns som en av metoderna för att behandla depression hos patienter med demens och i de riktlinjer för behandling av demens som utvecklats av American Psychiatric Association. ECT kan således användas för att behandla depression hos patienter med Lewykroppsdemens. Placering av elektroder, stimuleringsparametrar och frekvens av procedurer bör väljas på ett sådant sätt att de eventuella negativa effekterna på kognitiva funktioner minimeras.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Kolinerga medel vid demens med Lewykroppar

Nivån av kolinacetyltransferas i neocortex hos patienter med Lewykroppsdemens är lägre än hos patienter med Alzheimers sjukdom. Det är inte förvånande att kolinesterashämmare vid Lewykroppsdemens i genomsnitt är mer effektiva än vid Alzheimers sjukdom. Under senare år har ett antal dubbelblinda, placebokontrollerade kliniska studier av kolinesterashämmare (rivastigmin, donepezil) genomförts, vilka har bevisat sin förmåga att förbättra uppmärksamhet och andra kognitiva funktioner, samt minska svårighetsgraden av beteendemässiga och psykotiska störningar, särskilt hos patienter med mild till måttlig demens.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Lovande riktlinjer för läkemedelsutveckling vid Lewybody-demens

Eftersom den kognitiva bristen vid Lewykroppsdemens uppenbarligen inte bara är förknippad med Lewykroppar, bör terapeutiska insatser även inriktas på andra patologiska processer, särskilt de som leder till bildandet av amyloidplack eller neurofibrillära trassel. I samband med framväxten av enhetliga kriterier för Lewykroppsdemens blir det möjligt att genomföra kliniska prövningar av de läkemedel som utvecklats för behandling av Alzheimers sjukdom och Parkinsons sjukdom och potentiellt kan påverka utvecklingen av Lewykroppsdemens. Utvecklingen av läkemedel som syftar till att korrigera neurokemisk obalans, antioxidanter, neurobeskyddande läkemedel, läkemedel som hämmar amyloidproduktion, tau-proteinfosforylering, neurofibrillär trasselbildning, syntes av APOE-e4-genprodukter, antiinflammatoriska läkemedel, glutamatreceptoragonister är lovande.