Etomidat

Etomidat är ett karboxylerat imidazolderivat. Det består av två isomerer, men endast 11(+)-isomeren är den aktiva substansen. Liksom midazolam, som innehåller en imidazolring, genomgår läkemedlen intramolekylär omlagring vid fysiologiskt pH, vilket resulterar i att ringen sluts och molekylen blir lipidlöslig. På grund av sin olöslighet i vatten och instabilitet i en neutral lösning, produceras läkemedlet huvudsakligen som en 2% lösning som innehåller propylenglykol till 35% av sin volym. Till skillnad från natriumtiopental är etomidat kemiskt kompatibelt med muskelavslappnande medel, lidokain och vasoaktiva läkemedel.

Etomidat: plats i terapi

Etomidat introducerades i klinisk praxis 1972 och blev snabbt populärt bland anestesiologer på grund av dess gynnsamma farmakodynamiska och farmakokinetiska egenskaper. Senare ledde frekventa biverkningar till begränsningar av dess användning. Men på senare år har nytta/biverkningsförhållandet omprövats, och etomidat har återigen kommit i klinisk användning eftersom:

• Etomidat orsakar snabb insomning och har minimal effekt på hemodynamiken.
• sannolikheten och svårighetsgraden av biverkningar visade sig vara överdrivna;
• rationell kombination med andra läkemedel neutraliserar dess biverkningar;
• Framväxten av ett nytt lösningsmedel (fettemulsion) har minskat förekomsten av biverkningar.

För närvarande används den huvudsakligen när snabb induktion och intubation krävs hos patienter med kardiovaskulär patologi, reaktiva luftvägssjukdomar och intrakraniell hypertoni.

Tidigare användes etomidat även i anestesiunderhållsskedet. På grund av biverkningar används det nu endast för detta ändamål vid kortsiktiga ingrepp och diagnostiska procedurer, där uppvaknandehastigheten är särskilt viktig. Återhämtningshastigheten för psykomotoriska funktioner ligger nära metohexitals. Sömnlängden efter en enda induktionsadministrering är linjärt beroende av dosen - varje 0,1 mg/kg av det administrerade läkemedlet ger cirka 100 sekunders sömn. Även om det inte finns några övertygande data som bekräftar etomidats anti-ischemiska egenskaper, används det i stor utsträckning vid neurokirurgiska vaskulära ingrepp. I detta fall beaktas även dess förmåga att minska förhöjt intrakraniellt tryck. Hos patienter med trauma mot bakgrund av alkohol- och/eller drogmissbruk orsakar etomidat inte hemodynamisk depression och komplicerar inte den postoperativa bedömningen av mental status. Vid användning under elektrokonvulsiv terapi kan kramper vara längre än efter administrering av andra hypnotika.

Sedering genom kontinuerlig infusion av etomidat är för närvarande begränsad av tidsgränser. Korttidssedering är att föredra hos hjärtpatienter med hemodynamisk instabilitet.

Etomidat rekommenderas inte för underhåll av anestesi eller långvarig sedering.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Effekt på centrala nervsystemet

Etomidat har en hypnotisk effekt som är 6 gånger starkare än metohexital och 25 gånger starkare än natriumtiopental. Det har ingen smärtstillande aktivitet. Efter intravenös administrering av en induktionsdos av läkemedlet insjunker sömnen snabbt (i en underarm-hjärncykel).

Effekt på cerebralt blodflöde

Etomidat har en vasokonstriktorisk effekt på hjärnkärlen och minskar MC (med cirka 30 %) och PMOa (med 45 %). Initialt förhöjt intrakraniellt tryck minskar signifikant (upp till 50 % efter administrering av stora doser), närmar sig det normala och förblir så efter intubation. Blodtrycket förändras inte, därför förändras inte CPP eller ökar. Kärlens reaktion på koldioxidnivån bibehålls. Induktionsdosen av etomidat minskar det intraokulära trycket (med 30–60 %) under den period läkemedlets hypnotiska effekt har.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Effekt på hjärt-kärlsystemet

Etomidats minimala effekt på blodcirkulationen är dess främsta fördel jämfört med andra induktionsmedel. De huvudsakliga hemodynamiska parametrarna förblir oförändrade vid användning av konventionella induktionsdoser (0,2–0,4 mg/kg) vid icke-hjärtkirurgi hos hjärtpatienter. När stora doser administreras och hos patienter med kranskärlssjukdom är de hemodynamiska förändringarna minimala. Blodtrycket kan minska med 15 % på grund av en minskning av det totala perifera kärlmotståndet. Effekterna på kontraktilitet och ledningsfunktion är obetydliga. Hos patienter med mitralis- eller aortaklaffsjukdom minskar blodtrycket med cirka 20 % och takykardi kan uppstå. Hos geriatriska patienter orsakar induktion med etomidat, liksom dess underhållsinfusion, en 50 % minskning av blodflödet och syreförbrukningen i myokardiet.

Hemodynamisk stabilitet bestäms delvis av svag stimulering av det sympatiska nervsystemet och baroreceptorerna av etomidat. På grund av läkemedlets avsaknad av smärtstillande egenskaper förhindras inte det sympatiska svaret på laryngoskopi och trakealintubation av induktion av etomidat.

Effekt på andningssystemet

Effekten av etomidat på andningen är mycket svagare än med barbiturater. En kort (3–5 min) period av hyperventilation på grund av takypné observeras. Ibland observeras en kort period av apné, särskilt vid snabb administrering av läkemedlet. I detta fall ökar PaCO2 något, men PaO2 förändras inte. Sannolikheten för apné ökar signifikant efter premedicinering och samtidig induktion.

Effekter på mag-tarmkanalen och njurarna

Etomidat påverkar inte lever- och njurfunktionen ens efter upprepad administrering.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Effekt på endokrin respons

De data som framkom på 1980-talet om etomidats förmåga att hämma steroidsyntesen var den främsta anledningen till skepticism angående användningen av detta läkemedel. Senare jämförande studier ledde dock till slutsatsen att:

• efter induktion med etomidat är adrenokortikal suppression ett relativt kortvarigt fenomen;
• det finns inga övertygande bevis för ogynnsamma kliniska utfall i samband med induktion av etomidat;
• Etomidat är säkert att använda vid större traumatiska operationer med tanke på förekomsten av infektiösa komplikationer, hjärtinfarkt och hemodynamiska störningar.

[ 21 ], [ 22 ]

Effekt på neuromuskulär transmission

Det finns bevis för effekten av etomidat på den neuromuskulära blockaden orsakad av icke-depolariserande muskelrelaxantia.

I synnerhet minskar effekten av pankuronium, medan effekten av rokuronium förstärks.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Farmakokinetik

Etomidat administreras endast intravenöst, varefter det distribueras snabbt i kroppen och binder 75 % till plasmaproteiner. Läkemedlets lipidlöslighet är måttlig; vid fysiologiskt blod-pH har läkemedlet en låg joniseringsgrad. Distributionsvolymen vid steady state är stor och varierar från 2,5 till 4,5 L/kg. Etomidats kinetik beskrivs bäst med en tresektorsmodell. I den initiala distributionsfasen är T1/2 cirka 2,7 min, i omfördelningsfasen - 29 min och i eliminationsfasen - 2,9-3,5 timmar. Etomidat metaboliseras i levern, huvudsakligen genom esterashydrolys till motsvarande karboxylsyra (den huvudsakliga inaktiva metaboliten), samt genom N-dealkylering. Hypotermi och minskat leverblodflöde kan avsevärt bromsa metabolismen av etomidat.

På grund av intensiv metabolism är leverclearance ganska hög (18–25 ml/min/kg). Den totala clearancen av etomidat är ungefär 5 gånger högre än för natriumtiopental. Cirka 2–3 % av läkemedlet utsöndras oförändrat via njurarna, resten utsöndras som en metabolit i urinen (85 %) och galla (10–13 %).

Hypoproteinemi kan orsaka en ökning av den fria fraktionen av etomidat i blodet och en ökning av den farmakologiska effekten. Vid levercirros fördubblas Vdss, men clearance förändras inte, så T1/2beta ökar ungefär tvåfaldigt. Med åldern minskar distributionsvolymen och clearance av etomidat. Den huvudsakliga mekanismen för det snabba upphörandet av den hypnotiska effekten av etomidat är dess omfördelning till andra, mindre perfunderade vävnader. Därför påverkar leverdysfunktion inte signifikant effektens varaktighet. Ackumuleringen av läkemedlet är obetydlig. Intensiv metabolism i kombination med de redan listade egenskaperna hos etomidat gör att läkemedlet kan administreras i upprepade doser eller genom långvarig infusion.

Elektroencefalografisk bild

EEG under etomidatanestesi liknar effekten av barbiturater. Den initiala ökningen av alfavågsamplituden ersätts av gammavågsaktivitet. Ytterligare fördjupning av anestesin åtföljs av periodiska utbrott av undertryckning. Till skillnad från natriumtiopental registreras inte B-vågor. Etomidat orsakar en dosberoende ökning av latensen och en minskning av amplituden hos tidiga kortikala svar på hörselimpulser. Amplituden och latensen hos SSEP ökar, vilket ökar tillförlitligheten i deras övervakning. Sena hjärnstamssvar förändras inte. Amplituden hos MEP minskar i mindre utsträckning än med propofol.

Etomidat ökar anfallsaktiviteten i det epileptiska fokuset och kan framkalla epileptiska anfall. Detta används för topografisk klargöring av områden som ska avlägsnas kirurgiskt. Den höga frekvensen av myokloniska rörelser vid användning av etomidat är inte associerad med epileptiformliknande aktivitet. Det antas att orsaken kan vara en obalans i processerna för hämning och excitation i den thalamokortikala interaktionen, eliminering av den hämmande effekten av djupa subkortikala strukturer på extrapyramidal motorisk aktivitet.

Etomidat minskar också frisättningen av glutamat och dopamin i den ischemiska zonen. Aktivering av NMDA-receptorer är involverad i ischemisk hjärnskada.

[ 28 ], [ 29 ]

Interaktion

Avsaknaden av smärtstillande effekt av etomidat avgör behovet av dess kombinationsanvändning med andra läkemedel, främst med opioider. Opioider neutraliserar några av de biverkningar som etomidat har (smärta vid administrering, myoklonus), men fentanylderivat saktar ner elimineringen av etomidat. BD bidrar också till att minska sannolikheten för myoklonus och ökar, till skillnad från opioider, inte risken för postoperativ njurfunktion. Det är möjligt att förstärka effekterna av blodtryckssänkande läkemedel när de används tillsammans med etomidat.

Kombinerad användning av etomidat med ketamin genom titrering av doser minskar fluktuationer i blodtryck, hjärtfrekvens och koronart perfusionstryck hos patienter med kranskärlssjukdom. Kombinerad användning med andra intravenösa eller inhalationsanestetika, opioider, neuroleptika och lugnande medel ökar återhämtningstiden. Mot bakgrund av alkoholintag förstärks effekten av etomidat.

Särskilda reaktioner

Smärta vid införande

Smärta upplevs av 40–80 % av patienterna när etomidat administreras löst i propylenglykol (jämförbart med diazepam). Ytlig tromboflebit kan utvecklas efter 48–72 timmar. Liksom med andra sederande-hypnotiska läkemedel (diazepam, propofol) minskas sannolikheten för smärta genom användning av större vener och preliminär administrering av små doser lidokain (20–40 mg) eller opioider. Oavsiktlig intraarteriell administrering av etomidat åtföljs inte av lokal eller vaskulär skada.

Tecken på agitation och myoklonus

Användning av etomidat åtföljs av muskelrörelser i anestesistadiet, vars frekvens varierar kraftigt (från 0 till 70 %). Förekomsten av myoklonus förhindras effektivt genom premedicinering, inklusive BD eller opioider (inklusive tramadol). Premedicinering minskar också sannolikheten för psykomotorisk agitation och postoperativt delirium, vilket förekommer oftare (upp till 80 %) vid användning av etomidat än efter administrering av andra intravenösa hypnotika. Frekvensen av myoklonus, smärta under administrering och tromboflebit minskas med infusionstekniken för etomidat. Hosta och hicka observeras hos cirka 0–10 % av patienterna.

Med propofol uppträder myoklonier mindre frekvent än med etomidat eller metohexital, men oftare än efter natriumtiopental. De observeras kortvarigt vid tidpunkten för induktion av anestesi eller under upprätthållande av anestesi mot bakgrund av bibehållen spontan andning. Excitation observeras sällan.

Andningsdepression

Etomidat orsakar sällan apné och hämmar ventilation och gasutbyte något.

Apné med natriumoxybat uppstår när kirurgisk sömn har uppnåtts (LS-dos 250–300 mg/kg). På grund av det långsamma uppvaknandet efter kortvariga ingrepp finns det ett behov av att bibehålla luftvägarnas öppenhet och använda hjälpventilation.

Hemodynamiska förändringar

Etomidat har liten effekt på hemodynamiska parametrar.

Allergiska reaktioner

Vid användning av etomidat är allergiska reaktioner sällsynta och begränsade till hudutslag. Läkemedlet orsakar inte histaminfrisättning hos friska personer eller hos patienter med reaktiva luftvägssjukdomar. Förekomsten av hosta och hicka är jämförbar med den vid induktion av metohexital.

[ 30 ], [ 31 ]

Postoperativt illamående och kräkningssyndrom

Traditionellt ansågs etomidat vara ett läkemedel som ofta orsakar postoperativ njursjukdom (PONV-syndrom). Enligt tidigare studier var incidensen av detta syndrom 30–40 %, vilket är dubbelt så ofta som efter användning av barbiturater. Kombinerad användning med opioider ökade endast sannolikheten för PONV. Nyligen genomförda studier har dock ifrågasatt etomidats höga emetogenicitet.

Uppvaknande reaktioner

Med etomidatanestesi sker uppvaknandet snabbast, med tydlig orientering, tydlig återställning av medvetande och mentala funktioner. I sällsynta fall är agitation, neurologiska och psykiska störningar, asteni möjliga.

Andra effekter

Långvarig infusion av höga doser etomidat kan leda till ett hyperosmolärt tillstånd på grund av lösningsmedlet propylenglykol (läkemedlets osmolaritet är 4640-4800 mOsm/l). Denna oönskade effekt är mycket mindre uttalad i den nya doseringsformen av etomidat (ännu inte registrerad i Ryssland), som framställs på basis av medellånga triglycerider, varigenom läkemedlets osmolaritet har minskat till 390 mOsm/l.

Varningar

Följande faktorer måste beaktas:

• ålder. Etomidats verkningstid kan öka något med åldern. Hos barn och äldre patienter bör induktionsdosen av etomidat inte överstiga 0,2 mg/kg;
• interventionens varaktighet. Vid långvarig användning av etomidat är hämning av steroidogenesen i binjurarna, hypotoni, elektrolytobalans och oliguri möjlig;
• samtidiga hjärt-kärlsjukdomar. Hos patienter med hypovolemi och vid introduktion av stora induktionsdoser av etomidat (0,45 mg/kg) kan blodtryckssänkningen vara signifikant och åtföljas av en minskning av hjärtminutvolymen. Vid elkonvertering är etomidat att föredra ur hemodynamisk stabilitetssynpunkt, men det kan komplicera bedömningen av elektrokardiogrammet (EKG) om myoklonus uppstår;
• samtidiga luftvägssjukdomar har ingen signifikant inverkan på doseringsregimen för etomidat;
• samtidiga leversjukdomar. Vid cirros ökar distributionsvolymen av etomidat och clearance förändras inte, så dess T1/2 kan ökas avsevärt;
• sjukdomar som åtföljs av hypoalbuminemi är orsaken till ökade effekter av etomidat. GHB kan indirekt öka diuresen;
• Det finns inga data om etomidats säkerhet för fostret. Enstaka referenser indikerar kontraindikationer för användning under graviditet och amning. Dess användning för smärtlindring under förlossning är olämpligt på grund av bristande smärtstillande aktivitet;
• intrakraniell patologi. Etomidat bör användas med försiktighet hos patienter med anamnes på kramper;
• anestesi i öppenvård. Trots utmärkta farmakokinetiska egenskaper begränsas den utbredda användningen av etomidat i öppenvård av den höga frekvensen av excitationsreaktioner. Kombinerad användning av opioider och BD förlänger återhämtningsperioden. Detta berövar etomidat dess fördelar vid användning på dagsjukhus;

[ 32 ], [ 33 ]