Kronisk hepatit B: behandling

Patienten bör undersökas för smittsamhet. Detta är särskilt viktigt om han är HBeAg-positiv. Patientens familj och sexpartner bör undersökas separat för förekomst av HBsAg och anti-HBc; vid negativa testresultat rekommenderas vaccination mot hepatit B.

Sängläge är inte nödvändigt. Fysisk aktivitet bör doseras. Normal kost. Alkoholintag bör undvikas, eftersom det förbättrar prognosen för HBsAg-bärare. 1-2 glas vin eller öl per dag är dock acceptabelt om detta är en del av patientens livsstil.

De flesta patienter med kronisk hepatit B lever normala liv. Psykologiskt stöd behövs för att förhindra att man "flyktar in i sjukdomen".

Det är nödvändigt att ta reda på hur smittsam patienten är, hur allvarliga symtomen är eller hur leversvikten är. En leverbiopsi föregår vanligtvis behandling. Förekomsten av svår kronisk hepatit med cirros tvingar uppenbarligen fram frågan om akut behandling. Tillvägagångssättet för patienter med hög smittsamhet i virusets replikationsfas och patienter med låg smittsamhet i virusets integrationsfas är annorlunda.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

HBeAg- och HBV-DNA-positiva patienter

Behandling av kronisk viral hepatit B syftar till att undertrycka smittsamhet, förstöra viruset, förhindra utveckling av levercirros och eventuellt hepatocellulärt karcinom. Ingen behandlingsmetod befriar patienten från viruset, men framgångsrik antiviral behandling kan minska processens svårighetsgrad och den resulterande nekrosen av hepatocyter.

Interferon-a

Användning av interferon-a (IFN-a), både lymfoblastoid och rekombinant, bör övervägas. Interferon förbättrar uttrycket av HLA klass I-proteiner och kan öka aktiviteten hos interleukin-2 (IL-2) och därmed förstöra sjuka hepatocyter.

Interferon vid behandling av HBeAg-positiva patienter: en metaanalys (15 studier)

	Försvinnande, %
	HBsAg	HBeAg
Vid behandling av IFN	7,8	33
Spontan	1.8	12

Interferon-a används endast till patienter med replikerande HBV, vilket bestäms genom positiva tester för HBeAg och HBV-DNA och, om nödvändigt, HBeAg i hepatocyter.

Den amerikanska behandlingen innebär att man administrerar 5 miljoner IE dagligen eller 10 miljoner IE 3 gånger i veckan subkutant i 16 veckor. Dessa doser är högre än de som används i Europa och orsakar många biverkningar, vilket är anledningen till att frekvensen av behandlingsavbrott är hög. Att öka behandlingstiden eller använda högre doser av läkemedlet påverkar inte behandlingens effektivitet.

Tidiga systemiska biverkningar är vanligtvis övergående, uppstår inom den första behandlingsveckan, 4–8 timmar efter injektion, och lindras av paracetamol. Sena komplikationer i form av psykiska störningar, särskilt mot bakgrund av en befintlig psykisk sjukdom, är en indikation för att avbryta interferonbehandlingen. En historia av psykiska störningar är en kontraindikation för administrering av interferon. Autoimmuna förändringar utvecklas 4–6 månader efter behandlingsstart och inkluderar uppkomsten av antinukleära, antimitokondriella och antityreoidala antikroppar. Närvaron av antikroppar mot sköldkörtelmikrosomer före behandlingsstart är en kontraindikation för administrering av interferon. Bakteriell infektion är också möjlig, särskilt vid levercirros.

Ett positivt svar kännetecknas av att HBeAg- och HBV-DNA försvinner och en övergående ökning av serumtransaminasaktiviteten vid ungefär den 8:e veckan, på grund av lys av infekterade hepatocyter. Leverbiopsi visar en minskning av inflammation och hepatocellulär nekros. Replikativa former av HBV försvinner från levern. Anti-HBe uppträder efter cirka 6 månader. HBsAg försvinner endast hos 5–10 %, vanligtvis när behandlingen påbörjas mycket tidigt i sjukdomsförloppet. Eliminering av HBsAg kan ta många månader.

Biverkningar av interferon

Tidigt

• Influensaliknande syndrom
• Myalgier, vanligtvis övergående
• Huvudvärk
• Illamående

Sent

• Svaghet
• Muskelvärk
• Irritabilitet
• Ångest och depression
• Viktminskning
• Diarre
• Alopeci
• Myelosuppression
• Bakteriella infektioner
• Framväxten av autoimmuna antikroppar
• Neuropati i synnervskanalen
• Förvärring av lichen planus

Interferonbehandling är utan tvekan effektiv. Enligt en metaanalys av 15 kontrollerade studier av interferons effekt har HBeAg-positiva patienter en 4-faldigt högre andel HBsAg-förlust och en 3-faldigt högre andel HBeAg-förlust jämfört med kontrollpersoner.

Patienter med dekompenserad cirros lider av biverkningar, särskilt infektioner, vilket är anledningen till att interferonbehandlingen avbryts eller dosen minskas. I barngrupp A kan även låga doser (t.ex. 1 miljon enheter tre gånger i veckan) av interferon-a givet i uppdelade doser vara effektiva, men i grupperna B eller C är resultaten dåliga och många biverkningar observeras.

Effektiviteten av interferon-a-behandling uttrycktes i långvarig remission av leversjukdom hos 8 av 15 patienter med kronisk HBV-infektion och glomerulonefrit. Förbättring observeras vanligtvis vid njursjukdom.

Dessa resultat erhölls hos vuxna patienter av vit ras med gott allmäntillstånd och kompenserad leversjukdom. Mindre gynnsamma resultat erhölls hos patienter av kinesiskt ursprung, bland vilka exacerbationer efter remission uppnådd med interferon observerades hos 25%, och HBV-DNA blev odetekterbart endast hos 17% av patienterna där HBeAg försvann.

Interferon kan vara effektivt hos barn. En total dos på 7,5 miljoner U/m2 ^givet 3 gånger i veckan i 6 månader resulterade i 30 % serokonversion av HBeAg till anti-HBe.

Den låga framgångsgraden, i kombination med den höga behandlingskostnaden och biverkningarna, gör det svårt att välja patienter för interferonbehandling. Det är indicerat för vårdpersonal (kirurger, tandläkare, sjuksköterskor, läkarstudenter, laboratorietekniker) och individer som ofta byter sexpartner. Störst effektivitet av behandlingen observeras hos individer som har haft akut viral hepatit, har hög ALAT-aktivitet och låg viremi.

Nukleosidanaloger

För närvarande studeras effekten av nukleosidanaloger vid behandling av kronisk HBV-infektion. Adeninarabinosid 5-monofosfat (ARA-AMP) är en syntetisk purinnukleosid med antiviral aktivitet mot HBV. Tidiga observationer bekräftade denna effekt, men ytterligare studier genomfördes inte på grund av neurotoxicitet (myalgi, perifer neuropati) som observerades under hela behandlingen. Nyligen genomförda studier har visat att som ett resultat av behandling med ARA-AMP försvinner HBV-DNA från blodet hos 37 % av patienterna med kronisk HBV-infektion, men ett fullständigt och varaktigt svar uppnås endast vid en låg nivå av HBV-replikation. Myalgi var orsaken till att behandlingen avbröts hos 47 % av patienterna.

Nukleosidanaloger har ingen inneboende aktivitet mot HBV och aktiveras av enzymer som finns i celler. Dessa enzymer är mycket specifika för varje värdart (människa eller djur), varje celltyp och varje steg i cellcykeln. Detta gör det svårt att jämföra data från experimentella studier, såsom de som utförts på djurcellskulturer infekterade med hepadnavirus, med data från studier på människor. Artspecifika skillnader kan också orsaka skillnader i toxiciteten hos dessa föreningar.

Nya orala nukleosidanaloger inkluderar fialuridin, lamivudin och famciklovir. Toxicitetsprofilen bestäms av deras affinitet för mitokondriellt och nukleärt DNA. Om affiniteten för nukleärt DNA är dominerande uppträder toxicitet inom några veckor. Om däremot affiniteten för mitokondriellt DNA är dominerande uppträder toxicitetssymtom först efter flera månaders behandling. Detta kan förklaras av mitokondriernas stora funktionella reserv och det stora antalet DNA-kopior per mitokondrie. Svåra manifestationer av toxiskt syndrom inkluderar myopati, neuropati, pankreatit, leverdysfunktion och laktatacidos.

En preliminär studie visade goda resultat med fialuridinbehandling, med signifikanta minskningar av HBV-DNA-nivåer. Långtidsstudien avbröts dock med rätta på grund av utvecklingen av allvarlig mitokondriell toxicitet och dödlig utgång hos frivilliga.

Lamivudin hämmar omvänt transkriptas, vilket är nödvändigt för transkription av HBV-RNA-pregenomet till HBV-DNA. Behandling med doser på 100–300 mg/dag i 12 veckor ger uppmuntrande resultat. HBV-DNA försvinner. Kontrollerade studier pågår för närvarande. Särskild uppmärksamhet bör ägnas åt eventuell mitokondriell toxicitet. Utsättning av läkemedlet kan åtföljas av förvärring av hepatit.

Lamivudin och famciklovir har använts för att förhindra återinfektion efter transplantation hos HBV-DNA-positiva patienter med levercirros.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Kortikosteroider

Kortikosteroider ökar virusreplikation, och efter att de avbrutits observeras en "immunåterhämtning" i form av en minskning av koncentrationen av HBV-DNA. Efter kortikosteroider förskrivs en fullständig interferonbehandling. Det förskrivs dock inte till allvarligt sjuka patienter, eftersom en ökning av immunsvaret kan leda till hepatocellulär svikt. Dessutom visade en kontrollerad studie som jämförde interferonmonoterapi med prednisolonbehandling följt av interferon inga fördelar med kombinationsbehandling. Hos patienter med initial serumtransaminasaktivitet mindre än 100 IE/L förbättrade dock tillägg av prednisolon till behandlingen resultaten.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

HBV-mutationer

Specifika mutationer i kärnproteinet stör T-cellsfunktionen i senare stadier av kronisk HBV-infektion och kan minska effektiviteten av interferonbehandling. Dessa mutationer utvecklas under sjukdomsförloppet och påverkar värdens immunsystems förmåga att känna igen värden. Vissa studier har funnit motstridiga samband mellan mutationer och dåligt interferonsvar och har inte bekräftats av andra studier. Uppkomsten av pre-core-mutanter under behandlingen förutsäger vanligtvis att viruset inte utrotas, men förändringar i kärnregionen påverkar inte det övergripande resultatet av sjukdomen. Pre-core-mutanter kan orsaka allvarliga återfall av HBV-infektion efter levertransplantation.

Faktorer som avgör hur patienter med kronisk hepatit B svarar på antiviral behandling

• Gynnsam
  • Kvinnligt kön
  • Heterosexualitet
  • Följsamhet till behandling
  • Kort infektionshistoria
  • Hög serumtransaminasaktivitet
  • Förekomst av histologiska tecken på aktivitet
  • Låga HBV-DNA-nivåer
• Ogynnsam
  • Homosexualitet
  • HIV-infektion
  • Långvarig infektion
  • Östligt ursprung

I en 3–7-årig uppföljning av 23 patienter som svarade på interferonbehandling upptäcktes återfall hos 3, medan 20 förblev HBeAg-negativa och asymptomatiska och 13 blev HBsAg-negativa.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

HBeAg- och HBV-DNA-negativa patienter

Dessa patienter kännetecknas av högre ålder och ett mer avancerat stadium av leversjukdom. Det finns ingen specifik behandling för denna patientkategori, den är huvudsakligen symptomatisk och inkluderar ett komplett spektrum av kända medel. Ursodeoxicholsyra, en säker, giftfri hydrofil gallsyra, minskar effekten av toxiska gallsyror som kvarhålls hos patienter med hepatocellulär skada. I en daglig dos på 500 mg minskar den aktiviteten av serumtransaminaser hos patienter med kronisk hepatit. I vissa fall detekteras anti-HBe, men i närvaro av HBV-DNA i serumet.

Screening av patienter för hepatocellulärt karcinom

HBsAg-positiva patienter med kronisk hepatit eller cirros, särskilt män över 45 år, bör genomgå regelbundna förebyggande undersökningar för tidig upptäckt av hepatocellulärt karcinom, när leverresektion är möjlig. Serum alfa-fetoprotein och ultraljudsundersökning utförs med 6 månaders intervall.