Hyper-IgM-syndrom associerat med CD40-brist (HIGM3): symtom, behandling

Autosomal recessiv variant associerad med CD40-brist (HIGM3) är en sällsynt form av hyper-IgM-syndrom (HIGM3) med en autosomal recessiv nedärvningstyp, hittills beskriven hos endast 4 patienter från 3 obesläktade familjer. CD40-molekylen är en medlem av tumörnekrosfaktorreceptor-superfamiljen och uttrycks konstitutivt på ytan av B-lymfocyter, mononukleära fagocyter, dendritiska fibrer och aktiverade epitelceller.

Aktiverade T-celler uttrycker CD40L, som binder till CD40 på B-celler, vilket signalerar till B-celler att syntetisera proteiner/enzymer som krävs för immunoglobulinklassbyte och somatisk hypermutation. CD40-bindning utlöser en signal som ökar B7-uttrycket av B-celler. Interaktion mellan B7 och T-cellsytmolekylerna CD28 och CTLA-4 resulterar i införandet av en ytterligare kostimulerande signal för T-cellsaktivering. Även om CD40-ligandmedierad signaltransduktion i T-celler fortfarande är kontroversiell, finns det experimentella bevis för att T-cellskostimulering efter CD40-ligandinteraktion krävs för direkt T-cellsaktivering via tyrosinberoende fosforylering av cellulära proteiner inklusive PLC-γ.

Emellertid är det intracellulära receptorparet för CD40-liganden i CD4+ lymfocyter okänt.

Symtom

Liksom patienter med CD40-ligandbrist utvecklar patienter med CD40-mutationer sjukdomen i tidig barndom, med allvarliga kliniska manifestationer, inklusive opportunistiska infektioner, tillväxtstörning och fysisk utveckling, vilket påminner om kombinerad immunbrist. Otillräcklig aktivering av monocyter och dendritiska celler i frånvaro av CD40 kan förklara utvecklingen av opportunistiska infektioner hos patienter med både CD40- och CD40L-brist.

Patienter med CD40-brist som hittills identifierats har en fullständig avsaknad av CD40-uttryck på B-lymfocyt- och monocytytan. In vitro- stimulering av B-lymfocyter med anti-CD40-antikroppar och IL-10 inducerar inte IgA- och IgG-syntes, till skillnad från den X-länkade formen av hyper-IgM-syndrom. Liksom patienter med XHIGM har patienter med CD40-brist ett minskat antal IgD CD27+ minnes-B-lymfocyter.

Behandling

Behandlingen inkluderar ersättningsterapi med intravenöst immunglobulin var 3-4:e vecka, profylax mot Pneumocystis carinii-infektion och upprätthållande av normal näringsstatus. Transplantation av benmärgsstamceller är sannolikt mindre effektiv eftersom den endast återställer CD40-uttryck på hematopoetiska stamcellsderiverade cellinjer, vilket inte kommer att ske för andra celler vars normala funktion också är beroende av CD40-uttryck på dem.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]