Normotimik

Den sekundära preventiva effekten av psykofarmakaterapi innebär förmågan hos ett antal läkemedel, när de tas under lång tid, att förhindra uppkomsten eller avsevärt mildra svårighetsgraden av nästa affektiva fas eller schizoaffektiv attack. Begreppet sekundär läkemedelsprofylax har använts sedan 1960-talet. För att beteckna en sådan preventiv effekt av läkemedel föreslog M. Schou termen "normotymisk", dvs. humörbalanserande. Denna term innebär läkemedlets bimodalitet i form av förmågan att undertrycka utvecklingen av symtom på båda polerna, utan att orsaka en inversion av affekten, och fixera patientens tillstånd på en stabil nivå.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Indikationer för förskrivning av normotika

Förebyggande läkemedelsbehandling bör påbörjas under eller omedelbart efter slutet av nästa schizoaffektiva attack eller affektiva fas mot bakgrund av underhållsbehandling med neuroleptika, antidepressiva medel eller lugnande medel, vilka gradvis sätts ut allt eftersom remission uppnås. En indikation för förskrivning av normotymiska läkemedel är förekomsten av minst två exacerbationer av en affektiv eller affektiv-delusionell struktur inom ramen för följande diagnostiska kategorier i ICD-10 under de senaste två åren:

• schizoaffektivt syndrom (F25);
• bipolär affektiv sjukdom (BAD);
• återkommande depressiv sjukdom (RDD);
• o kroniska humörstörningar;
• cyklotymi (F4.0);
• dystymi (F34.1).

Algoritmerna för att välja normotymisk terapi med hänsyn till kliniska och anamnestiska faktorer för att förutsäga effektivitet är följande.

Indikerad användning av karbamazepin:

• tidig sjukdomsdebut;
• frekventa exacerbationer (mer än 4 gånger per år);
• o - förekomsten av "organisk defekt jord": dystymi, dysfori;
• inverterad dygnsrytm;
• resistens mot litiumsalter;
• schizoaffektiva störningar;
• förekomst av depression i någon form;
• unipolära depressioner;
• ilskna manier;
• avsaknad av viktiga upplevelser.

Syftet med litiumsalter visas:

• ärftlig börda av affektiva spektrumstörningar;
• låg svårighetsgrad av negativa symtom;
• syntonisk personlighet i premorbiditet;
• avsaknad av "organiskt defekt jord";
• klassisk bipolär sjukdom;
• harmonisk bild av attacken;
• övervägande av maniska episoder;
• frånvaro av fasinversioner;
• dygnsrytm;
• förekomst av goda remissioner.

Indikationen för valproater är:

• bipolär sjukdom;
• övervägande av maniska episoder;
• kroniska affektiva humörstörningar;
• förekomsten av "organiskt bristfällig jord";
• dysforiska manifestationer i episoder;
• inverterad dygnsrytm;
• resistens mot litiumsalter;
• resistens mot karbamazepiner.

Enligt de standarder som utvecklats genom expertkonsensus (The Expert Consensus Guideline Series: Medication Treatment of Bipolar Disorder, 2000) omfattar behandling för bipolär sjukdom:

• behovet av att använda normotomika i alla behandlingsstadier;
• som första linjens läkemedel, användning av monoterapi med litium eller valproater; om monoterapi är ineffektiv, användning av kombinationer av dessa läkemedel;
• som andrahandsbehandling, användning av karbamazepin;
• Om normotomika i första och andra linjen är ineffektiva, använd andra antikonvulsiva medel;
• Om den kliniska bilden innehåller milda depressiva tillstånd är förstahandsläkemedlen monoterapi med lamotrigin eller valproater;
• vid svårare depressiva tillstånd - använd en kombination av ett "vanligt" antidepressivt medel med litium eller valproat.

Antidepressiva medel används i 2–6 månader efter att remissionen inträtt.

Klassificering av normotymiska medel

För närvarande inkluderar normotymiska läkemedel:

• litiumsalter (litiumkarbonat, litiumpreparat med förlängd frisättning);
• antiepileptiska läkemedel;
• karbamazepinderivat;
• valproinsyraderivat;
• tredje generationens antiepileptiska läkemedel (lamotrigin);
• kalciumkanalblockerare (verapamil, nifedipin, diltiazem).

[ 4 ], [ 5 ]

Litiumsalter

Litiumsalter har använts som förebyggande behandling sedan 1963, och i slutet av 1960-talet stod det klart att deras långvariga användning har en tydlig förebyggande effekt på patienter med återkommande affektiva störningar. Det visade sig att litium förebygger patologiska fasstörningar i humör och mental aktivitet, dvs. stabiliserar en persons bakgrundskänslomässiga tillstånd. Det är därför litiumsalter bidrog till identifieringen av en oberoende klass av psykotropa läkemedel som kallas normotymika, eller tymostabilisatorer (tymoisoleptika - i enlighet med nomenklaturen från Delay J., Deniker P., 1961).

Enligt moderna data är den huvudsakliga indikationen för terapeutisk användning av litiumsalter hypomaniska och maniska tillstånd av måttlig svårighetsgrad, och behandlingens effektivitet är högre ju enklare syndromet är, dvs. ju mer dess psykopatologiska drag närmar sig typisk (klassisk) mani. Lämpligheten av att använda litium vid behandling av depression är fortfarande kontroversiell. Litiumsalter kan inte betraktas som ett effektivt antidepressivt medel. Litium har en positiv terapeutisk effekt endast vid ytliga depressiva tillstånd blandade med affekt, dvs. bibehållande av inklusioner från tidigare maniska faser. Litium är inte indicerat för behandling av svåra endogena depressioner, och dess användning vid reaktiva och neurotiska depressioner är också olämpligt. Samtidigt finns det rekommendationer för att inkludera litium i behandlingsregimen för resistenta depressiva tillstånd. Förebyggande behandling utförs under lång tid (ibland i åratal). Abrupt utsättning av normotymiska läkemedel kan leda till snabb utveckling av affektiva störningar. Utsättning av profylaktisk behandling bör ske gradvis, under flera veckor. Patienten bör varnas för en eventuell försämring av tillståndet.

Trots att den bevisade profylaktiska effekten av litiumsalter och införandet av dessa läkemedel i klinisk praxis är en av de viktigaste framstegen inom klinisk psykofarmakologi, är användningen av litium för närvarande begränsad av följande faktorer.

Hög förekomst av biverkningar:

• litiumtremor;
• dyspeptiska störningar (illamående, kräkningar, diarré);
• viktökning (främst på grund av att man dricker mycket vätska);
• nedsatt njurfunktion (polyuri med sekundär polydipsi, glomerulopati, interstitiell nefrit, njursvikt);
• kardiotoxisk effekt (hypokalemi);
• kränkning av vatten-saltmetabolism;
• kramper (vilket gör dess användning omöjlig hos patienter med epilepsi);
• mindre ofta - effekt på sköldkörtelfunktionen (struma, exoftalmos, hypertyreos).

Svårigheter att kontrollera: litiumhalten i patientens blod måste bestämmas varje vecka under den första månaden, sedan varannan vecka under den andra månaden; efter 6 månader - varannan månad, och endast om patientens tillstånd med litium är stabilt i ett år kan dess nivå övervakas 3-4 gånger per år.

Patientens behov av att följa en vatten-saltdiet. Förändringar i mängden vatten i kroppen och innehållet av olika salter påverkar mängden litium som utsöndras från kroppen, vilket leder till att dess koncentration i blodet antingen minskar eller ökar. Överdriven konsumtion av natriumsalter orsakar en minskning av litiumnivån, och omvänt kan brist på dem leda till en toxisk nivå av litium. En minskning av mängden vätska i kroppen (till exempel vid överdriven svettning) leder till uttorkning och litiumförgiftning. Litium bör användas med försiktighet vid störningar i vatten-elektrolytmetabolismen (uttorkning, kombinerad användning med diuretika, saltfri kost, kräkningar, diarré).

Användningen av litium kompliceras av dess korta terapeutiska intervall. Ofta uppstår den kliniska effekten vid de doser av litium som ger uttalade biverkningar, vilket leder till litiumförgiftning. Intervallet mellan terapeutiska och toxiska koncentrationer av litiumsalter är det minsta av alla läkemedel som används inom psykiatrin. Den terapeutiska effekten av litiumsalter beror på den konstanta närvaron av en viss mängd litium i kroppen. Vid för låga koncentrationer uppstår ingen effekt av läkemedlen, vid alltför höga koncentrationer kan litiumförgiftning utvecklas. Det optimala intervallet för manifestation av den profylaktiska effekten av litiumsalter är en litiumkoncentration i blodplasman på 0,6-1 mmol/l.

Förebyggande behandling med litiumkarbonat börjar med minimala dagliga doser. Efter en vecka bestäms litiumkoncentrationen i blodet, och om den inte når 0,6 mmol/l ökas den dagliga dosen litium och koncentrationen kontrolleras igen efter en vecka. Vanligtvis, vid användning av genomsnittliga doser litiumkarbonat, hålls dess koncentration i blodet inom 0,4-0,6 mmol/l. Ett visst samband har noterats mellan behandlingsresultaten och den litiumdos som krävs för att uppnå en stabil terapeutisk koncentration: prognosen är bättre i fall där små doser av läkemedlet (upp till 1000 mg) är tillräckliga för att uppnå den erforderliga koncentrationen, och omvänt, där den terapeutiska koncentrationen uppnås med en dos över 1500 mg, är prognosen sämre.

Låg effektivitet av litiumsaltbehandling har bevisats vid ett antal psykopatologiska störningar. Dessa inkluderar:

• snabb växling av cykler av maniska och depressiva episoder (mer än 3-4 per år); som regel kan det inte behandlas med litium, eftersom läkemedlets profylaktiska effekt vanligtvis inträffar 5-6 månader efter behandlingsstart;
• blandade affektiva tillstånd (ilska, ångestfylld mani, upprörd depression);
• organisk hjärnskada (Parkinsonism, cerebral ateroskleros, konsekvenser av TBI);
• epilepsi;
• debut i form av en depressiv fas av sjukdomar, i vilken den kliniska bilden finns uttalade bipolära affektiva fluktuationer.

Andra läkemedel som används för att behandla humörstörningar

Karbamazepin har använts för att behandla affektiva störningar sedan 1980-talet på grund av dess antimaniska och tymostabiliserande egenskaper. Den teoretiska grunden för karbamazepins normotymiska verkan var hypotesen om amygdala-"tändning" som framfördes av R. Post och J. Ballenger (1982), enligt vilken förekomsten av långvariga, periodiska subtröskelstimuli vid affektiva störningar leder till en utarmning av det GABA-erga systemets potential. Karbamazepins normotymiska verkningsmekanism förklarades både av blockaden av ospecifika stimuli i hjärnstrukturer och av blockaden av hämmande funktioner som utförs av det GABA-erga systemet (hämning av transaminaser i hippocampus, basala ganglier och hjärnbarken). Enligt denna teori förklarar karbamazepins förmåga att undertrycka "tändningsprocesser", särskilt uttryckta i det limbiska systemet, dess effektivitet vid behandling av affektiva störningar.

De första studierna av karbamazepins terapeutiska effekt vid affektiva och schizoaffektiva störningar visade dess höga effektivitet vid lindring av maniska tillstånd, jämförbar med och till och med överlägsen traditionella antimaniska läkemedel.

Karbamazepins förebyggande egenskaper manifesterar sig ganska snabbt. En stabil effekt med efterföljande remission av karbamazepin noteras redan under de första 2-3 månaderna av behandlingen. Samtidigt är utvecklingstakten för den kliniska effekten av karbamazepin signifikant högre än för litium, vars förebyggande effekt kan bedömas tidigast efter 6 månaders behandling. Det maniska tillståndet regresserar under karbamazepinbehandling, främst på grund av de affektiva och ideomotoriska komponenterna. Ihållande maniska tillstånd förlorar som regel symtomens svårighetsgrad. Först och främst minskar svårighetsgraden av psykopatiska manifestationer, särskilt konflikt och ilska. Resultaten av terapi för depressiva störningar har visat att effekten av ångest, liksom "klassiska" depressioner, i vars struktur alla komponenter i den depressiva triaden representeras, är föremål för den största graden av minskning. Vitala upplevelser av melankoli och ångest förlorar sin dominerande ställning i patienternas klagomål och har inte samma smärtsamma karaktär. Under behandling med detta läkemedel förändras subdepressioner och antar karaktären av asteniska tillstånd, där astenohypokondriska störningar kommer i förgrunden.

Jämförande studier av den kliniska effekten av läkemedel från den normotymiska gruppen har visat att karbamazepin är överlägset litiumsalter vad gäller svårighetsgraden av den förebyggande effekten på depressiva faser, men något sämre än dem vad gäller effekten på maniska attacker. Effektiviteten av karbamazepin hos patienter med ett kontinuerligt psykosförlopp med snabba fasväxlingar förtjänar särskild uppmärksamhet. Hög effektivitet av karbamazepin jämfört med litium vid atypiska och schizoaffektiva psykoser har också fastställts. Således är karbamazepin det föredragna läkemedlet för normotymisk behandling vid affektiva och schizoaffektiva psykoser, med en övervikt av depressiva störningar under sjukdomsförloppet, såväl som vid ett kontinuerligt förlopp med snabba fasväxlingar.

Den långsiktiga karaktären av förebyggande behandling av affektiva och schizoaffektiva attacker avgör vikten av frågan om interaktion mellan karbamazepin och andra psykotropa läkemedel (neuroleptika, antidepressiva medel, lugnande medel). Det bör beaktas att karbamazepin, som har en kraftfull inducerande effekt på cytokrom P450-isoenzymsystemet (ZA4, ZA5, ZA7), ökar metabolismen av alla läkemedel som tas tillsammans med det, metaboliserade av dessa enzymer, vilket leder till en minskning av koncentrationen av dessa läkemedel i blodserumet. Dessutom minskar karbamazepin effekten av orala preventivmedel.

Biverkningar av karbamazepin - är som regel mest uttalade i de tidiga stadierna av behandlingen. Deras förekomst fungerar som en riktlinje för att välja en lämplig dos för vidare förebyggande behandling. De vanligaste är dåsighet, sluddrigt tal, yrsel, mild ataxi, dubbelseende, leukopeni, dyspepsi, mindre vanliga - trombocytopeni, eosinofili, ödem, viktökning etc. Dessa biverkningar försvinner snabbt med en individuell dosökningstakt för varje patient och kräver inte att läkemedlet avbryts. I de flesta fall försvinner de spontant, även utan att dosen minskas. Under behandling med karbamazepin observeras ibland allergiska hudreaktioner, oftast i form av urtikaria eller erytem. Det finns en uppfattning att frekvensen av hudallergiska reaktioner under behandling med karbamazepin är högre hos psykiatriska patienter jämfört med patienter med epilepsi, vilket är förknippat med de redan existerande fenomenen av sensibilisering hos dessa patienter för andra psykotropa läkemedel som tagits tidigare. I de flesta fall är de milda (i form av makulopapillärt erytematöst utslag), uppträder huvudsakligen i början av behandlingen och försvinner efter utsättning av karbamazepin eller användning av antihistaminer. Hos vissa patienter som tar karbamazepin utvecklas kortvarig leukopeni i det första skedet av behandlingen. Det är inte associerat med läkemedelskoncentrationen i blodserumet. Förändringar sker som regel inom kliniskt acceptabla gränser, är reversibla och kräver inte utsättning av läkemedlet. I sällsynta fall utvecklas agranulocytos, aplastisk anemi och trombocytopeni. Med tanke på risken för att utveckla hematologiska komplikationer rekommenderas regelbundna kliniska blodprover under karbamazepinbehandling (en gång var tredje månad).

Behandling med karbamazepin börjar med små doser, som ordineras på kvällstimmarna, dosen ökas gradvis - med 100 mg varannan-varannan dag till maximalt tolererat värde. Den dagliga dosen fördelas jämnt i 3 doser, långvariga former av karbamazepin ordineras 2 gånger per dag: på morgonen och på kvällen. Om biverkningar uppstår minskas dosen och återgår till den tidigare dosen, som anses vara den maximalt tolererade för patienten. Denna dos lämnas kvar under hela den fortsatta behandlingsperioden. Om det inte finns någon tydlig profylaktisk effekt justeras doserna av karbamazepin under behandlingen. I detta fall är kriterierna för otillräcklig effektivitet sådana tecken som avsaknaden av en fullständig minskning av attacker eller positiv dynamik i indikatorerna på sjukdomsförloppet (dvs. om patienterna inte observerar en förändring i deras varaktighet från attack till attack, sker ingen minskning av svårighetsgraden av psykopatologiska symtom, det sker ingen ökning av remissionens varaktighet). Tidsperioden för bedömning av effektiviteten av förebyggande behandling med initialt valda doser av karbamazepin sätts individuellt för varje patient och bestäms utifrån sjukdomsförloppets egenskaper och återfallsfrekvensen. Indikationen för dosjustering är uppkomsten av subkliniska affektiva fluktuationer hos patienter i remission i form av hypomani eller subdepression. Dosen ökas med samma långsamma takt som i början av behandlingen.

Vid ineffektivitet av litium- och karbamazepinbehandling i monoterapi utförs ibland kombinationsbehandling med dessa läkemedel. Dess användning kräver försiktighet på grund av den ökade risken för biverkningar och toxiska reaktioner i samband med läkemedelsinteraktioner mellan dessa läkemedel. Riskfaktorn i detta fall är tecken på kvarvarande organisk CNS-insufficiens eller samtidig metabolisk sjukdom. Inom ramen för denna läkemedelskombination är det nödvändigt att använda lägre doser av läkemedlen, en långsammare ökningstakt av karbamazepindosen när det läggs till i litiumbehandling och att bibehålla en lägre litiumkoncentration i blodet.

Oxkarbazepin har dykt upp i klinisk praxis relativt nyligen och har en liknande kemisk struktur som karbamazepin. Oxkarbazepin rekommenderas för användning som förstahandsval både som monoterapi och som en del av kombinerade behandlingsregimer. Det är också möjligt att byta till oxkarbazepinbehandling från andra läkemedel om de tolereras dåligt. En extremt attraktiv egenskap hos oxkarbazepin är möjligheten att ersätta karbamazepin med det inom en dag vid ineffektivitet eller oacceptabla biverkningar.

Valproinsyraderivat

Det finns många exempel i medicinens historia där värdet av etablerade behandlingsmetoder och tidigare utvecklade läkemedel omvärderas, vilket kan leda till en utökning av indikationerna för deras användning. Derivat av valproinsyra illustrerar ett sådant mönster. Trots att den antiepileptiska effekten av valproinsyra upptäcktes redan 1963 och idag är valproater de vanligaste antiepileptiska läkemedlen som hjälper mot alla typer av anfall, har de på senare år använts som normotymiska läkemedel. Det speciella med valproaters farmakokinetik är att de, till skillnad från karbamazepin, inte inducerar, utan hämmar levercytokromer, vilket resulterar i att koncentrationen av andra läkemedel som tas tillsammans med det (neuroleptika, antidepressiva medel, bensodiazepiner) i blodet ökar, vilket möjliggör en bred användning av valproater i kombinationsbehandling med ovan nämnda läkemedel.

Fördelarna med att använda valproater för att förebygga och behandla bipolära affektiva störningar är deras betydligt större effektivitet jämfört med litiumsalter vid behandling av blandade affektiva tillstånd (främst ilskna manier), vid förebyggande av monopolära depressiva störningar, vid behandling av bipolära affektiva störningar med snabba fasförändringar (mer än 3-4 per år), vilka inte är mottagliga för behandling med litium. Dessa läkemedel är indicerade för att förebygga affektiva störningar hos patienter med epilepsi, organisk hjärnskada (inflammatorisk, traumatisk, vaskulär genes), alkoholism.

Biverkningar kan uppstå vid långvarig användning av valproater i form av tremor, gastrointestinal dysfunktion, viktökning, alopeci. Hematologiska biverkningar är praktiskt taget obefintliga. Dessa läkemedel har ingen lugnande effekt, leder inte till en minskning av kognitiva funktioner och ökar inte toleransen mot behandling.

Valproater används 3 gånger per dag (retarderade former 1-2 gånger per dag). Dosen ökas gradvis, om biverkningar uppstår (dyspepsi) återgår man till den tidigare dosen, vilken bibehålls oförändrad under fortsatt behandling.

Således kan valproater användas som ett effektivt sätt att förebygga återkommande emotionella störningar, och deras användning vid behandling av patienter med epilepsi är ett förebyggande medel för en mängd olika affektiva störningar.

Under senare år har det gjorts studier om användningen av nya antiepileptiska läkemedel som normotomika: topamax, lamotrigin.

Ett antal moderna studier har noterat effektiviteten av kombinerad användning av normotymiska läkemedel med atypiska antipsykotika som ett ytterligare medel i fall av terapeutisk resistens mot profylaktisk monoterapi med normotymiska läkemedel.

Kalciumkanalblockerare

Kalciumkanalblockerare (nifedipip, verapamil) är icke-psykotiska läkemedel med normotymisk effekt. Dessa läkemedel används huvudsakligen som antianginösa medel vid ischemisk hjärtsjukdom med anginaattacker, för att sänka blodtrycket vid olika typer av arteriell hypertoni. Enligt moderna koncept spelar störningar i processer i cellmembran associerade med kalcium en betydande roll i patogenesen av affektiva störningar. Samtidigt är effektiviteten hos traditionella normotymiska läkemedel också förknippad med deras effekt på kalciumberoende processer. I detta avseende lades fram en hypotes om att läkemedel som direkt påverkar kalciummetabolismen kan ha en normotymisk effekt. Kliniska studier har visat att användning av kalciumkanalblockerare har en förebyggande effekt vid bipolära sjukdomar, inklusive akut mani. Kalciumkanalblockerare rekommenderas för användning hos patienter som inte kan behandlas med litium, valproater eller karbamazepin, inklusive under graviditet. Det finns rekommendationer för användning av dessa läkemedel i kombination med traditionella normotymiska medel för behandling av snabbt cykliska varianter av bipolära sjukdomar. Nifedipin, till skillnad från verapamil, har ingen hämmande effekt på hjärtats ledningssystem och har svag antiarytmisk aktivitet, där läkemedel från grupperna SSRI och selektiva serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare används företrädesvis. Vid en snabbt cyklande variant av kuren är valproat som monoterapi förstahandsval. Antipsykotika rekommenderas för behandling av psykotiska depressioner och manier, samt i kombination med normotymiska medel som ytterligare förebyggande åtgärder. Atypiska antipsykotika bör föredras.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]