Patogenesen av hepatit A

Många frågor kring patogenesen för hepatit A har ännu inte slutgiltigt lösts. Det allmänna patogenetiska konceptet, som kan tas som grund, möjliggör existensen av en direkt cytopatisk effekt av hepatit A-viruset direkt på leverparenkymet.

Introduktion av hepatit A-viruset

Infektion sker nästan alltid genom munnen. Viruset med saliv, mat eller vatten tränger först in i magsäcken och sedan in i tunntarmen, där det tydligen introduceras eller absorberas i portalblodflödet. Det är inte möjligt att besvara frågan om vad som händer med viruset i magsäcken och sedan i tunntarmen. Man kan anta att magsaftens verkan i vissa fall är destruktiv för viruset och därför är fullständig sanering från patogenen möjlig redan vid infektionsnivån. Emellertid är ett sådant infektionsresultat, även om det är teoretiskt möjligt, fortfarande osannolikt, eftersom hepatit A-viruset, liksom andra enterovirus, är stabilt i pH-intervallet 3,0-9,0, vilket garanterar dess överlevnad, vidare utveckling in i tolvfingertarmen och sedan in i tunntarmen. Enligt moderna koncept dröjer sig hepatit A-viruset inte kvar i tunntarmen och har dessutom ingen skadlig effekt på slemhinnan. Denna fas av den patogenetiska kedjan (enterisk) är tydligen mer karakteristisk för viral hepatit hos djur.

Mekanismen för hepatit A-virusets penetration från tarmen till blodet är inte exakt känd. Mer sannolikt är att viruset aktivt introduceras genom slemhinnan i lymfsystemet och sedan in i de regionala lymfkörtlarna, men möjligheten till passiv transport med deltagande av speciella "bärare" som underlättar virusets penetration genom lipidmembranet kan inte uteslutas.

Oavsett penetrationsmekanismen genom tunntarmens vägg dröjer sig viruset troligtvis inte kvar i de regionala lymfkörtlarna och förökar sig dessutom inte, som man antog fram till nyligen, utan uppträder ganska snabbt i den allmänna blodomloppet och leverparenkymet. Denna fas av den patogenetiska kedjan kan konventionellt kallas parenkymatös diffusion. Det finns olika uppfattningar om mekanismen för hepatit A-virusets penetration in i leverparenkymet. Den utbredda uppfattningen om den primära lesionen av leverns retikuloendoteliala system av hepatit A-viruset kan för närvarande anses vara felaktig. Enligt moderna koncept penetrerar viruset omedelbart hepatocyter, där det finner optimala förhållanden för reproduktion. Man tror att virusets penetration genom hepatocytmembranet kan utföras genom pinocytos, men en aktiv process genom en relaterad receptor är mer sannolik. Närvaron av sådana receptorer på hepatocytmembranet innebär en viss individs mottaglighet för hepatit A-infektion, medan deras frånvaro tvärtom innebär fullständig immunitet. Författarna till denna bok anser att denna riktning inom vetenskaplig forskning är särskilt lovande.

Det intracellulärt belägna viruset börjar interagera med biologiska makromolekyler som är involverade i avgiftningsprocesser. Konsekvensen av sådan interaktion är frisättningen av fria radikaler, vilket initierar processerna för lipidperoxidation av cellmembran. Ökade lipidperoxidationsprocesser leder till en förändring i den strukturella organisationen av membranens lipidkomponenter på grund av bildandet av hydroperoxidgrupper, vilket orsakar uppkomsten av "hål" i den hydrofoba barriären hos biologiska membran och följaktligen en ökning av deras permeabilitet. Den centrala länken i patogenesen av hepatit A uppstår - cytolyssyndrom. Förflyttning av biologiskt aktiva substanser längs koncentrationsgradienten blir möjlig. Eftersom koncentrationen av enzymer inuti hepatocyter är tiotals och till och med hundratusentals gånger högre än deras innehåll i det extracellulära utrymmet, ökar aktiviteten hos enzymer med cytoplasmisk, mitokondriell, lysosomal och annan lokalisering i blodserumet, vilket indirekt indikerar en minskning av deras innehåll i intracellulära strukturer och följaktligen ett minskat bioenergetiskt sätt för kemiska transformationer. Alla typer av metabolism (protein, fett, kolhydrater, pigment, etc.) störs, vilket resulterar i ett underskott av energirika föreningar, och hepatocyternas bioenergetiska potential minskar. Hepatocyternas förmåga att syntetisera albumin, blodkoagulationsfaktorer (protrombin, prokonvertin, proaccelerin, fibrinogen, etc.), olika vitaminer försämras; användningen av glukos, aminosyror för proteinsyntes, komplexa proteinkomplex, biologiskt aktiva föreningar försämras; processerna för transaminering och deaminering av aminosyror saktas ner; svårigheter uppstår vid utsöndring av konjugerat bilirubin, kolesterolförestring och glukuronidering av många föreningar. Allt detta indikerar en kraftig störning av leverns avgiftande funktion.

Ökad permeabilitet hos alla subcellulära membran leder förmodligen till att intracellulärt kalium ersätts med natrium- och kalciumjoner i mitokondrierna, vilket ytterligare ökar "nedbrytningarna" i det oxidativa fosforyleringssystemet och främjar utvecklingen av intracellulär och sedan extracellulär acidos - ackumulering av H-joner.

Den förändrade miljöreaktionen i hepatopiter och störningen av den strukturella organisationen av subcellulära membran leder till aktivering av syrahydrolaser (RNAs, leucinaminopeptidas, katepsiner O, B, C, etc.), vilket till viss del underlättas av en minskning av aktiviteten hos proteolyshämmaren a2-makroglobuler. Den slutliga verkan av proteolytiska enzymer är hydrolys av nekrotiska leverceller med möjlig frisättning av proteinkomplex som kan fungera som autoantigener och, tillsammans med det hepatotropa viruset, stimulera T- och B-systemen för immunitet, aktivera å ena sidan sensibiliserade mördarceller och å andra sidan orsaka bildandet av specifika antikroppar som kan attackera leverparenkymet. Det bör dock sägas att mekanismerna för autoaggression vid hepatit A inte är helt realiserade, så allvarliga former av denna typ av hepatit är sällsynta.

Konvalescensfasen kännetecknas av implementering av skyddande faktorer och reparativa processer, fullständig eliminering av viruset och återställande av leverns funktionella tillstånd. Nästan alla patienter återhämtar sig med fullständig återställning av organets struktur och funktioner inom 1,5 till 3 månader från sjukdomsdebut. Endast hos vissa patienter (3-5%) kan de initiala skyddande faktorerna vara otillräckliga, och en relativt lång (från 3 till 6-8 månader och längre) replikativ aktivitet av viruset i hepatocyter med en kränkning av deras struktur och funktion kan observeras. I sådana fall bildas ett utdraget sjukdomsförlopp med en förlängd mekanism av strukturella och funktionella förändringar. Men även hos dessa patienter vinner skyddsmekanismerna slutligen - virusaktiviteten blockeras och fullständig återhämtning sker. Bildningen av en kronisk process i resultatet av hepatit A-infektion sker inte.

Ovanstående data uttömmer naturligtvis inte den komplexa patogenesen av hepatit A, där alla organ och system lider. Från de första dagarna av infektionen påverkas det centrala nervsystemet, vilket framgår av uppkomsten av symtom som letargi, adynami, huvudvärk, sömnlöshet, irritabilitet och andra störningar. Orsaken till störningar från det centrala nervsystemet är berusning, som uppstår å ena sidan som ett resultat av viremi och virusets inverkan på det centrala nervsystemet, och å andra sidan som ett resultat av sönderfall av drabbade leverceller och frisättning av endogena toxiner, samt en kränkning av leverns funktionella kapacitet.

Från sjukdomens första dagar störs mag-tarmkanalens funktion, vilket hämmar magsekretionen och bukspottkörtelns funktion. Detta resulterar i minskad aptit, ända upp till anorexi, ofta illamående, kräkningar och tarmproblem, vilket vanligtvis observeras i början av sjukdomen.

Generellt kan man säga att vid hepatit A går den patologiska processen igenom en serie på varandra följande, ömsesidigt beroende stadier, och i de första stadierna är det främsta virusets verkan, vilket orsakar uppkomsten av ett generellt toxiskt syndrom, och i de efterföljande stadierna - metaboliska störningar med möjlig förekomst av så kallad sekundär metabolisk toxicos. Oavsett sjukdomsstadium fungerar dock levern som den huvudsakliga arenan för den patologiska processen.

Särskilda problem med patogenesen av hepatit A

Vikten av viral replikation

Även om vissa forskare rapporterar en direkt cytopatisk effekt av hepatit A-viruset, finns det inga faktiska bevis som stöder denna ståndpunkt. Experiment på apor och cellkulturer har visat lokaliseringen av det virala antigenet i hepatocyternas cytoplasma med dess fullständiga frånvaro i cellkärnan. När man studerade dynamiken i reproduktionen av hepatit A-viruset fann man att den maximala produktionen av intracellulärt viralt antigen observerades under den 3:e-4:e veckan från infektionsdebut, vilket sammanfaller med dynamiken i virusdetektering hos patienter. Det är dock inte möjligt att helt överföra de resultat som erhållits in vitro till sjukdomen hos människor. Man tror att det speciella med reproduktionen av hepatit A-viruset in vitro är att det reproducerar sig i kultur under en exceptionellt lång tid och inte har någon cytopatisk effekt alls. Om vi ändå medger att hepatit A-viruset inte har någon cytopatisk effekt, måste vi medge att skadorna på hepatocyter vid hepatit A främst är förknippade med sensibiliseringen av lymfocyter för antigenerna från det orsakande viruset och eventuellt denaturerade proteiner från hepatocyter.

Betydelsen av immunologiska indikatorer

För närvarande är immunologiska mekanismer för levercellsskador av stor betydelse i patogenesen av viral hepatit, inklusive hepatit A. Nyligen genomförda studier har visat att skadorna på infekterade leverceller vid hepatit A utförs av sensibiliserade cytotoxiska T-lymfocyter.

Andra ytterligare mekanismer för leverförstörelse vid hepatit A kan vara K-cellscytolys och immunkomplexskador på hepatocyter.

Enligt våra observationer och med hänsyn till litteraturdata kan man anta att hepatit A under sjukdomens akuta period kännetecknas av T-lymfopeni, T-lymfocytos - aktiva, termostabila och autorosettbildande celler. Samtidigt minskar förhållandet mellan T-lymfocyter med hjälparaktivitet och T-lymfocyter med suppressoraktivitet.

Innehållet av B-celler förändras inte signifikant. De indikerade förändringarna i immunsvarets index beror avsevärt på sjukdomens svårighetsgrad. En särskilt signifikant minskning av T-celler observeras vid svåra former av sjukdomen, och omvänt är innehållet av T-aktiva, T-multireceptor-, termostabila och autorosettbildande celler större, desto svårare är den patologiska processen i levern. Proportionellt till ökningen av sjukdomens svårighetsgrad ökar den specifika sensibiliseringen för leverlipoproteiner, och indexen för naturlig mördaraktivitet och antikroppsberoende cellulär cytotoxicitet ökar.

De noterade förändringarna i det immunologiska svaret återspeglar immunsvarets tillräcklighet hos patienter med hepatit A och syftar till att eliminera infekterade hepatocyter och säkerställa fullständig immunitet och fullständig återhämtning.

Vid utveckling av långvarig hepatit A observeras en mer uttalad minskning av antalet T-lymfocyter med en relativt svag mobilisering av funktionellt aktiva subpopulationer av T-celler och en måttlig förskjutning i förhållandet mellan hjälpar- och suppressor-T-lymfocyter mot övervägande av de förra, vilket i slutändan leder till en ökning av syntesen av IgM-produkter, samt en ökning av sensibiliseringen av T-celler för LP4. Denna typ av immunologiskt svar förutbestämmer en långsam cykel av den infektiösa processen. I dessa fall kan man anta att hepatit A-virusantigener belägna på ytan av hepatocyter orsakar svag aktivering av T-cellinducerare av immunsvaret och lika svag undertryckning av suppressor-T-celler. Denna interaktion mellan immunkompetenta celler skapar förutsättningar för långsam specifik immunogenes, som slutar (genom en långsam cykel) med bildandet av en ganska stabil skyddande immunitet.

Förändringar i mekanismerna för immunkomplexbildning är i helt överensstämmelse med naturen hos det cellulära immunologiska svaret.

De genomförda studierna har visat att hos alla patienter med hepatit A, vid höjdpunkten av kliniska manifestationer, ökar koncentrationen av immunkomplex i blodet kraftigt och deras komplementbindande aktivitet ökar. Det är viktigt att notera att under denna period av sjukdomen cirkulerar huvudsakligen stora komplex i blodet, i vilka klass M-immunglobuliner dominerar. Sådana immunkomplex, som bekant, binder lätt komplement och elimineras snabbt från kroppen av celler i det mononukleära-fagocytiska systemet. Vid ett smidigt förlopp av hepatit A korrelerar dynamiken hos CIC i blodserumet strikt med arten av den patologiska processen i levern, medan hos patienter med ett utdraget sjukdomsförlopp fungerar en hög nivå av immunkomplex som en förebådare för ett ogynnsamt utfall. Samtidigt ökar andelen medelstora och små immunkomplex med svag komplementbindande aktivitet kraftigt i CIC:s sammansättning, och dessutom ökar andelen immunoglobuliner G i deras sammansättning, vilket komplicerar deras eliminering av celler i makrofagsystemet och följaktligen kan bli en avgörande orsak till det utdragna förloppet av hepatit A.

Således tillåter det faktabaserade materialet oss att betrakta hepatit A, liksom hepatit B, som en immunopatologisk sjukdom. Likheten mellan dessa sjukdomar är dock endast extern och ses främst i naturen av det immunologiska svaret. Immunologiska förändringar vid hepatit A sker på membranantigener hos hepatocyter med uttryckta virala antigener, vilket återspeglar patogenens nekrosogena effekt. Dessutom, även om hepatit A orsakar specifik sensibilisering av immunkompetenta celler till hepatocyternas lipoprotein, sker det fortfarande ingen uttalad immuncytolys av hepatocyter, eftersom hepatit A-viruset inte integreras i cellgenomet. I detta avseende är reaktionerna vid immuncytolys inte förlängda i tid, utan återspeglar endast immunsvarets tillräcklighet, vilket främjar snabb eliminering av infekterade hepatocyter och eliminering av viruset, vilket också i viss mån underlättas av adekvata mekanismer för immunkomplexbildning, vilket säkerställer snabb bindning av virusantigener huvudsakligen av IgM-antikroppar, med bildandet av stora komplex som lätt elimineras av makrofagsystemet. Kombinationen av alla dessa mekanismer säkerställer en självbegränsande process utan risk för att utveckla fulminant eller kronisk hepatit.

Biokemiska förändringars roll

Enligt hepatologers bildliga uttryck är patogenesen för viral hepatit patogenesen för metabola störningar. Även om en sådan definition ur ett modernt perspektiv inte kan anses vara helt korrekt, spelar metabola störningar en viktig roll i sjukdomens patogenes.

Vid hepatit A störs alla typer av metabolism (protein, fett, kolhydrater, pigment, etc.). Den biokemiska grunden för dessa processer är frisättningen av intracellulära enzymer och deras överföring från hepatocyter till blodet. Initialt lämnas cellerna av enzymer med cytoplasmisk lokalisering (ALT, AST, F-1-FA, sorbitoldehydrogenas, etc.), sedan mitokondriella (glutamatdehydrogenas, urokaninas, malatdehydrogenas, etc.) och lysosomal lokalisering (katepsiner D, C, leucinaminoneptidas, etc.). Förlusten av enzymer från hepatocyter, som är de viktigaste katalysatorerna för metaboliska transformationer, leder till störningar i oxidativ fosforylering och följaktligen till en minskning av syntesen av energidonatorer (ATP, NADP, etc.), vilket ligger till grund för den progressiva metaboliska störningen. Syntesen av albumin, blodkoagulationsfaktorer, vitaminer minskar, metabolismen av mikroelement, hormoner, kolhydrater, fetter, etc. störs. Följaktligen uppstår metabola störningar vid viral hepatit alltid sekundärt, efter en massiv förlust av levercellsenzymer.

Schematiskt kan det som händer på hepatocytnivå representeras som en ömsesidigt beroende kaskad av metaboliska störningar som går igenom tre steg: enzymatiska störningar, funktionella förändringar, nekros och lys av hepatocyter med deras autolytiska sönderfall. Den viktigaste rollen i den autolytiska sönderfallet av drabbade hepatocyter spelas av proteolytiska enzymer som frigörs från subcellulära organeller - lysosomer. Under deras inverkan sönderfaller proteinstrukturer med frisättning av ett stort antal aminosyror, vilka spelar en betydande roll i uppkomsten av berusningssymtom.

I utvecklingsmekanismen för den patologiska processen spelar störningar i pigmentmetabolismen också en viktig roll. Det är känt att levern är det viktigaste organet som utför omvandlingen av bilirubin, vilket resulterar i att pigmentet förlorar sina toxiska egenskaper och utsöndras från kroppen. Under fysiologiska förhållanden bildas bilirubin i det retikuloendoteliala nätverket från hemoglobin som frigörs under hemolys av erytrocyter.

Vid viral hepatit uppstår störningar i pigmentmetabolismen främst vid utsöndringen av bundet bilirubin av hepatocyter. Samtidigt påverkas funktionerna för infångning och konjugering av fritt bilirubin praktiskt taget inte i sjukdomens tidiga stadier. Den främsta orsaken till störningar i bilirubinutsöndringen bör anses vara skador på enzymsystem och en minskning av hepatocyternas energipotential. Det bundna bilirubinet som bildas under metaboliska omvandlingar kommer slutligen inte in i gallkapillären, utan direkt in i blodet (parakoli). Andra mekanismer, såsom mekanisk obstruktion på grund av bildandet av gallproppar eller kompression av gallgångarna, är inte signifikanta vid hepatit A. Det enda undantaget är kolestatiska former av sjukdomen, där mekaniska faktorer kan få betydelse i patogenesen av långvarig gulsot.

Patomorfologi av hepatit A

Morfologin hos hepatit A har studerats baserat på data från intravitala leverpunktionsbiopsier. Förändringar observeras i alla levervävnadskomponenter - parenkym, bindvävsstroma, retikuloendotel, gallvägar. Graden av organskada kan variera från mindre dystrofiska och isolerade nekrotiska förändringar i leverlobulens epitelvävnad i milda former till mer uttalad fokal nekros i leverparenkym i måttliga och svåra former. Det finns ingen utbredd nekros i leverparenkym och i synnerhet massiv levernekros vid hepatit A.

Baserat på arten av morfologiska förändringar kan man skilja mellan akuta och långvariga former av sjukdomen.

Vid den akuta cykliska formen upptäcks diffus skada på hepatocyter, endotel- och mesenkymala element i levern. En mångfald av mikroskopiska förändringar noteras på grund av diskomplexering av strålestrukturen och olika typer av skador på hepatocyter, deras signifikanta polymorfism: tillsammans med utbredda dystrofiska förändringar finns det också uttalade regenereringsprocesser. Närvaron av nekrotiska hepatocyter spridda över lobuli är karakteristisk, liksom närvaron av enskilda leverceller med homogeniserad acidofil cytoplasma med en pyknotisk kärna (eosinofil kropp). Fetma hos leverceller noteras inte. Endast nekrotiska celler förlorar glykogen.

Förändringar i de mesenkymala elementen inuti lobuli uttrycks i proliferation av stellat retikuloendoteliocyter (Kupffer-celler) med deras omvandling till makrofager som finns i kapillärernas lumen. Cytoplasman hos dessa celler är basofil och innehåller gallpigment och lipofuscin. Små lymfohistiocytiska kluster observeras istället för nekrotiska hepatocyter spridda över hela lobuli. Kapillärerna i mitten av lobuli är dilaterade. Stroma är utan synliga förändringar. I portaltrakten noteras proliferation av lymfohistiocytiska element med en blandning av plasmaceller, eosinofiler och neutrofiler.

Morfologiska förändringar i levern är cykliska. Vid slutet av den 1:a - början av den 2:a veckan av sjukdomen finns det redan ett löst och rikligt infiltrat i portalkanalerna och runt levervenerna, mot bakgrund av ödem i bindvävsstrukturer. Vid sjukdomens höjdpunkt (2-3:e veckan av sjukdomen) ökar intensiteten av alterativt-degenerativa processer upp till uppkomsten av fokal nekros med en samtidig ökning av den proliferativa reaktionen.

Leverparenkymets struktur är under denna period maximalt störd på grund av diskomplexering och uttalade dystrofiska förändringar i levercellerna. I mer allvarliga fall dominerar fält av "upplysta" (ballong-) celler och många mumifierade celler (Kounsilman-kroppar) detekteras. Små fokala eller till och med fokala nekroser kan detekteras, utspridda över hela lobulen,

Vid hepatit A, till skillnad från hepatit B, är inflammatoriska-dystrofa och proliferativa förändringar lokaliserade längs lobulernas periferi och sprider sig till mitten, in i parenkymet, i form av ett tunt nät och spår. I lobulernas perifera zoner är uppkomsten av flerkärniga celler med en tendens att bilda symplastliknande strukturer möjlig: en ökning av antalet plasmaceller är karakteristisk.

Galltromber kan förekomma i gallkapillärerna, spår av viss förgrovning och kollagenisering av det retikulära ramverket är möjliga, men små nekroser med regenerering av flerkärniga celler och proliferation av falska gallgångar kan fortfarande finnas kvar längs lobulernas periferi, vilket bör betraktas som manifestationer av regenerering av leverparenkym.

Under den fjärde veckan försvinner nekrotisk-dystrofa förändringar i parenkymet, mesenkymal infiltration minskar avsevärt. Cytoplasmatiska "clearings" (ballongdystrofi) försvinner helt.

I tidigare nekrosfokus är förtunningszoner synliga - "brister" i parenkymet. Regenererings- och restaureringsfenomen dominerar.

Enligt de flesta morfologer försvinner alla inflammatoriska fenomen vid slutet av den 5:e-6:e veckan av sjukdomen, och vid slutet av den 2:a-3:e månaden är den patologiska processen i levern med hepatit A i de allra flesta fall helt avslutad. Leverns struktur och funktion återställs.

Graden av destruktiva förändringar i leverparenkym motsvarar svårighetsgraden av sjukdomens kliniska manifestationer.

Extrahepatiska förändringar vid hepatit A inkluderar förstoring av portallymfkörtlar och mjälte med retikulär hyperplasi av stroma och myelos av mjältpulpan. Reaktiva förändringar i det retikuloendoteliala systemet i bukspottkörteln, njurarna och andra organ är också möjliga. Förändringar i centrala nervsystemet har också beskrivits.

Hos patienter med milda former av hepatit A som dog av oavsiktliga orsaker upptäcktes cirkulationsstörningar, förändringar i endotelceller, serös och serös-produktiv hjärnhinneinflammation samt degenerativa förändringar i nervceller i centrala nervsystemet.

Enligt patologer uppstår skador på centrala nervsystemet vid all viral hepatit. I detta fall uttrycks virusets primära effekt på centrala nervsystemet genom skador främst på endotelet i blodkärlen (venoler). Patologiska förändringar av varierande svårighetsgrad uppträder i nervceller, upp till nekrobios av enskilda celler.

Man tror att förändringar i centrala nervsystemet vid viral hepatit liknar hepatocerebralt syndrom vid hepatolentikulär degeneration.