Rituximab

Rituximab är en chimär monoklonal antikropp mot CD20-antigenet hos B-celler (rituximab, mabthera). Rituximab har använts sedan 1997 för att behandla icke-Hodgkins lymfom av B-celler, såväl som andra lymfom som är resistenta mot standardbehandling.

B-lymfocyter är celler i immunsystemet som deltar i utvecklingen och upprätthållandet av adaptiv immunitet. De bildas från hematopoetiska progenitorceller i benmärgen under en persons liv. B-lymfocyter uttrycker membranreceptorer, inklusive autoreaktiva, och deltar i upprätthållandet av immunologisk tolerans mot sina egna antigener (autoantigener). Defekter i B-cellstolerans, som särskilt manifesteras i störningar i repertoaren av autoreaktiva B-celler, leder till syntes av autoantikroppar. B-cellernas betydelse i utvecklingen av autoimmuna sjukdomar är dock inte begränsad till syntesen av autoantikroppar. Det har fastställts att B-celler (liksom T-celler) deltar i regleringen av immunsvaret både normalt och mot bakgrund av utvecklingen av immuninflammatoriska processer. Därför kan B-celler vara lovande terapeutiska "mål" för reumatoid artrit och andra autoimmuna reumatiska sjukdomar.

Valet av CD20-molekylen som mål för monoklonala antikroppar är förknippat med särdragen hos B-cellsdifferentiering. I processen för mognad av stamceller till plasmaceller genomgår B-lymfocyter flera successiva steg. Varje steg i B-cellsdifferentieringen kännetecknas av närvaron av vissa membranmolekyler. CD20-uttryck observeras på membranet hos "tidiga" och mogna B-lymfocyter (men inte stamceller), "tidiga" pre-B-, dendritiska och plasmaceller, så deras utarmning "avbryter" inte regenereringen av B-lymfocytpoolen och påverkar inte syntesen av antikroppar av plasmaceller. Dessutom frisätts inte CD20 från B-lymfocytmembranet och saknas i cirkulerande (löslig) form, vilket potentiellt kan störa interaktionen mellan anti-CD20-antikroppar och B-celler. Rituximabs förmåga att eliminera B-celler tros medieras av flera mekanismer, inklusive komplementberoende och antikroppsberoende cellulär cytotoxicitet, samt induktion av apoptos.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Indikationer för användning och dosering

• Otillräckligt svar på TNF-α-hämmare.
• Intolerans mot TNF-α-hämmare.
• Otillräckligt svar på DMARDs.

Doseringsregim: 2 infusioner om 1000 mg (dag 1 och 15). Användning av läkemedlet i en dos på 500 mg är också signifikant mer effektivt än placebo hos patienter som är resistenta mot behandling med vanliga DMARD-läkemedel. För att minska svårighetsgraden av infusionsreaktioner rekommenderas premedicinering före administrering av rituximab (administrering av 100 mg metylprednisolon intravenöst, och vid behov antihistaminer och paracetamol). För att förstärka effekten rekommenderas att samtidigt förskriva metotrexat. Vid behov upprepas behandlingen efter 24 veckor.

Enligt Edwards, som har omfattande erfarenhet av långtidsanvändning av rituximab, inkluderar indikationer för upprepad administrering av läkemedlet hittills uttalade tecken på exacerbation eller en ökad koncentration av CRP med 50 % av initialnivån (samt IgM RF-titrar) plus ökad intensitet av morgonstelhet och ledvärk.

Indikationer för upprepade kurer med rituximabbehandling:

• kvarvarande aktivitet: DAS 28 större än 3,2;
• reaktivering av sjukdomen vid låg aktivitet; ökning av DAS 28 till 3,2.

Verkningsmekanism för rituximab

Hos patienter med reumatoid artrit resulterar rituximab-administrering i nästan fullständig (över 97 %) utarmning av B-cellspoolen (CD19) i blodomloppet inom några dagar. Denna effekt kvarstår hos den stora majoriteten av patienterna i minst 6 månader. Tillsammans med en minskning av antalet synoviala B-celler noterades en minskning av synovialmembraninfiltration av T-celler (CD3) och monocyter/fibroblaster (CD68). Emellertid hittades inget tydligt samband mellan antalet B-celler och effekten av rituximabbehandling. 80 % av rituximabresistenta B-celler är CD27-positiva, vilket är typiskt för minnes-B-celler. Regenerering av CD27 B-lymfocyter är långsam, och antalet av dessa celler når inte 50 % av den initiala nivån på mer än 2 år efter läkemedelsinfusion. Upprepade kurer med rituximabbehandling resulterar i en progressiv minskning av antalet CD27 B-celler. Eftersom koncentrationerna av "patogena" autoantikroppar (RF, anticyklisk citrullinerad peptid (anti-CCP)) minskas signifikant, antas det att rituximab eliminerar autoreaktiva B-celler som är involverade i utvecklingen av den patologiska processen vid reumatoid artrit. Effektiviteten av rituximab vid reumatoid artrit är förknippad med en signifikant förändring i monocyters/makrofagers funktion: en minskning av syntesen av TNF-α och en ökning av produktionen av IL-10, som har antiinflammatorisk aktivitet. Effektiviteten av rituximab vid reumatoid artrit korrelerar med en minskning av koncentrationen av biologiska markörer som återspeglar svårighetsgraden av autoimmuna reaktioner och inflammation (titrar av RF och anti-CCP, IL-6, CRP, serumamyloidprotein A, kalciumbindande protein S100 A8/9), och en ökning av koncentrationen av benmetabolismmarkörer (N-terminal propeptid av prokollagen typ 1 och osteokalcin).

I patogenesen av SLE är brott mot mekanismerna för undertryckande av det autoimmuna svaret av särskild betydelse. Mot bakgrund av behandling med rituximab utvärderades förändringen i antalet CD4/CD25 T-reglerande celler och deras suppressorfunktion, som kan undertrycka proliferationen av autoreaktiva lymfocyter. Antalet CD4/CD25 T-reglerande celler ökade signifikant, och deras suppressoraktivitet ökade under den 30:e och 90:e dagen efter behandling med rituximab. Vid ineffektiv behandling med rituximab ökade antalet CD4/CD25 T-reglerande celler något, och deras funktion förblev oförändrad. En ökning av nivån av BoxR3 (en specifik markör för T-reglerande celler) noterades hos patienter i remission efter behandling med rituximab. Utvecklingen av remission åtföljdes av en minskning av aktiveringen av T-hjälpare och ANF-titrar. Uppnående av partiell remission av lupusnefrit utvecklades mot bakgrund av hämning av cellulärt uttryck av CD40L på CD4 T-lymfocyter, uttryck av CD699 och HLA-DR. Hos patienter med CNS-skada fastställdes en korrelation mellan den kliniska effekten av rituximab och hämning av uttryck av CD40 och CD80, involverade i kostimulering av T-celler. Mot bakgrund av behandling med rituximab noterades en minskning av nivåerna av antikroppar (mot nukleosomer och mot DNA), involverade i immunopatogenesen av SLE.

Farmakokinetik

De farmakokinetiska parametrarna för rituximab (Cmax, AUC, T1/2, Tmax, clearance, distributionsvolym vid steady state) var oberoende av om läkemedlet administrerades ensamt eller i kombination med cyklofosfamid eller metotrexat.

Hos män är distributionsvolymen större än hos kvinnor och läkemedlet elimineras snabbare.

Snabb, nästan fullständig utarmning av B-celler (CD191) observerades med rituximab 1000 mg x 2. Hos de flesta patienter började B-cellspopulationen återhämta sig 6 månader efter rituximabbehandling; endast hos en liten andel av patienterna blev minskningen av antalet perifera B-celler långvarig (2 år efter en enda behandlingskur förblev antalet B-celler lågt). Inget direkt samband fastställdes mellan graden av utarmning av B-cellspoolen och behandlingens effektivitet eller förvärring av sjukdomen.

Reumatoid artrit och rituximab

Resultaten av studien av rituximabs effekt och säkerhet låg till grund för registreringen av läkemedlet för behandling av reumatoid artrit i USA, Västeuropa och Ryssland.

Det har fastställts att rituximab är effektivt vid svår reumatoid artrit som är resistent mot vanliga DMARD-läkemedel och TNF-α-hämmare, både i monoterapi och i kombination med metotrexat. Effektiviteten av monoterapi är något lägre än effektiviteten av kombinationsbehandling. Vid förskrivning av rituximab ses en snabb klinisk förbättring (inom de första 3 veckorna efter behandlingsomgången), som når ett maximum inom 16 veckor och varar i 6–12 månader.

Enligt radiografiska data hämmar kombinationsbehandling med rituximab och metotrexat utvecklingen av ledförstörelse hos patienter med otillräckligt svar på vanliga DMARD-läkemedel och TNF-α-hämmare (enligt kriterierna från American College of Rheumatology och European League Against Rheumatism). Hur långsam ledförstörelsen blir beror inte på den kliniska effekten.

Data om sambandet mellan rituximabs effekt och seropositivitet för RF och anti-CCP är motsägelsefulla. Vissa studier har visat att rituximab är lika effektivt vid både RF-seropositiv och RF-seronegativ reumatoid artrit, medan effekten hos andra främst noterades hos seropositiva patienter. Hos RF-seronegativa och/eller anti-CCP-patienter som fick rituximab var dock behandlingseffekten (god eller måttlig respons enligt kriterierna från European League Against Rheumatism) högre än i placebogruppen.

Effekten av upprepade kurer med rituximab hos patienter som "svarade" eller "inte svarade" på den första behandlingscykeln, såväl som "prediktorer" för respons på läkemedlet, kräver ytterligare studier. Vid beslut om upprepade kurer (i genomsnitt efter 6 månader) är det nödvändigt att fokusera på dynamiken i kliniska och laboratoriemässiga manifestationer av sjukdomen. Data om långtidsanvändning av rituximab (mer än 5 år) indikerar hög effekt av upprepade kurer (5 eller fler) hos 80 % av patienterna.

Hos patienter med ineffektiva TNF-α-hämmare hämmar rituximab ledinflammation i större utsträckning (reduktion av DAS28) än att ersätta en TNF-hämmare med en annan (p=0,01). Effekten av rituximab vid reumatoid artrit är högre hos patienter med otillräckligt svar på en TNF-hämmare än på flera TNF-hämmare, så tidigare administrering av rituximab är tillrådlig.

Det finns inga studier som undersöker effekten av upprepad rituximabbehandling hos patienter med ingen eller otillräcklig respons på den första behandlingskuren. Förskrivning av TNF-α-hämmare rekommenderas inte om rituximabbehandling är ineffektiv, eftersom detta är förknippat med en hög risk för infektiösa komplikationer, särskilt vid en minskning av nivån av B-celler i perifert blod.

Kontraindikationer

• Överkänslighet mot läkemedlet eller musproteiner.
• Akuta svåra infektioner.
• Hjärtsvikt (IV FC NYHA).

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Biverkningar

Behandling med rituximab tolereras väl och leder sällan till biverkningar som kräver avbrott i behandlingen.

En vanlig biverkning är infusionsreaktioner (30–35 % efter den första infusionen vid användning av glukokortikosteroider som premedicinering). Frekvensen av denna komplikation minskas avsevärt genom användning av infusionspump och upprepad administrering av läkemedlet. Intensiteten av infusionsreaktionerna är måttlig, endast ibland är ytterligare terapeutiska ingrepp nödvändiga (ordination av antihistaminer, bronkodilatorer, GC). Allvarliga reaktioner utvecklas extremt sällan och kräver som regel inte avbrott i behandlingen. Eftersom rituximab är en chimär antikropp leder dess infusion till syntes av antikimära antikroppar (cirka 10 %). Produktionen av antikimära antikroppar kan öka risken för allergiska reaktioner och minska effektiviteten av B-cellspoolutarmning.

Risken för infektiösa komplikationer hos patienter som fick rituximab var något högre än hos patienter som fick placebo. Ingen ökad risk för opportunistiska infektioner (inklusive tuberkulos), reaktivering av virusinfektioner eller förekomst av cancer observerades.

Analys av resultaten av långvarig användning av rituximab (upp till 7 upprepade kurer) indikerar den höga säkerheten vid behandling med detta läkemedel.

En minskning av den totala incidensen av biverkningar och infusionsreaktioner noterades. Även om incidensen av infektiösa komplikationer ökade något (vilket i viss mån korrelerade med minskningen av koncentrationen av immunglobuliner IgG och IgM), ökade inte incidensen av allvarliga infektioner.

Säkerheten för rituximab hos patienter med reumatoid artrit som är bärare av hepatit B- och C-virus är okänd. Rituximab har framgångsrikt använts hos bärare av hepatit C-virus - patienter med lymfom utan antiviral profylax och hepatit B med lamivudin. Fulminant hepatit har dock rapporterats hos hepatit B-bärare som får rituximab. Ingen ökad risk för infektiösa komplikationer har observerats hos HIV-infekterade patienter med lymfom. Vaccination är mindre effektiv hos patienter som får rituximab, så den bör administreras innan rituximab förskrivs.

Utvärdering av behandlingseffektivitet

Behandlingens effektivitet bedöms med hjälp av standardiserade kriterier (DAS-index). Behandling anses effektiv när DAS 28 minskar med mer än 1,2 från initialvärdet och DAS 28 når mindre än 3,2.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Systemisk lupus erythematosus

Hittills har rituximab använts på fler än 200 patienter med SLE (både vuxna och barn). Den överväldigande majoriteten av patienterna hade ett svårt sjukdomsförlopp (hälften hade proliferativ lupusnefrit), refraktär mot standardbehandling. Ungefär hälften av patienterna fick rituximab enligt det protokoll som utvecklats för behandling av lymfom (4 infusioner och en vecka med en dos på 375 mg/m² ⁾, 30 % av patienterna ordinerades rituximab i kombination med cyklofosfamid. Observationstiden varierade från 3 till 46 (i genomsnitt 12) månader. Mer än 80 % av patienterna som fick rituximab uppvisade en signifikant minskning av sjukdomsaktiviteten. Enligt upprepade biopsier noterades ett år efter rituximibbehandling positiv dynamik i morfologiska förändringar i njurens glomeruli. Tillsammans med hämning av lupusnefritaktivitet noterades positiv dynamik i extrarenala manifestationer av SLE (hud- och CNS-lesioner, artrit, trombocytopeni, hemolytisk anemi). Rituximab användes för vitala indikationer hos patienter med allvarliga CNS-lesioner (medvetandeförlust, kramper, desorientering, ataxi, sensorisk neuropati) och med cytopenisk kris (anemi, trombocytopeni, leukopeni). I samtliga fall ledde administreringen av rituximab till snabb förbättring, som utvecklades inom några dagar från behandlingsstart. En ökning av positiv dynamik, som övergick i stabil förbättring, observerades under 6–7 månader.

Alla patienter lyckades minska dosen prednisolon avsevärt under denna period. Rituximab är även effektivt vid katastrofal APS.

Allt detta indikerar utsikterna för användning av rituximab vid utveckling av kritiska tillstånd av SLE som hotar patienters liv.

Upprepade behandlingskurer med rituximab (7 patienter – totalt 18 kurer, i genomsnitt 3 kurer per patient) är mycket effektiva för att upprätthålla remission i 6 till 12 månader.

Idiopatiska inflammatoriska myopatier

Behandling av polymyosit och dermatomyosit är till stor del empirisk och består vanligtvis av en kombination av GC och immunsuppressiva medel. För många patienter är denna behandling inte tillräckligt effektiv, så användningen av rituximab vid IMM är otvivelaktigt intressant. En studie av rituximabs effekt genomfördes på sju patienter med dermatomyosit (varav sex var resistenta mot ett antal immunsuppressiva läkemedel). Patienterna fick en rituximab-infusion per vecka i en månad utan ytterligare behandling med detta läkemedel. Observationen genomfördes i 1 år. Som ett resultat uppvisade alla patienter klinisk och laboratoriemässig förbättring. Maximal effekt uppnåddes 12 veckor efter den första injektionen och korrelerade med en minskning av CD20 B-celler. Därefter utvecklade fyra patienter en exacerbation av sjukdomen (före slutet av den 52 veckor långa observationen), vilket sammanföll med en ökning av antalet CD20 B-celler i blodet. En minskning av sådana manifestationer av sjukdomen som hudutslag, alopeci och en ökning av forcerad vitalkapacitet noterades. Läkemedlet tolererades väl. Andra författare använde rituximab (2 infusioner om 1000 mg två gånger med 14 dagars intervall) hos tre patienter med refraktär dermatomyosit. Under behandlingen observerades normalisering av CPK (i genomsnitt efter 4,6 månader) och en ökning av muskelstyrkan; som ett resultat av behandlingen var det möjligt att minska dosen av glukokortikosteroider och metotrexat. Enligt kliniska observationer användes rituximab framgångsrikt hos patienter med antisyntetassyndrom och interstitiell lungfibros. Under behandling med rituximab (375 mg/m2 ^, fyra injektioner per månad) noterades en förbättring av lungornas diffusionskapacitet (4 månader efter behandlingsstart), vilket möjliggjorde en minskning av dosen av glukokortikosteroider.

Systemisk vaskulit

För närvarande har tre prospektiva pilotstudier (totalt 28 patienter) och fyra retrospektiva observationer (35 patienter) genomförts, vilket indikerar rituximabs effekt vid systemisk vaskulit associerad med antikroppar mot neutrofilcytoplasma (ANCA). Effekten av rituximab är hög och når 90 %. Fullständig remission uppnåddes hos 83 % av patienterna, vilken bibehölls i frånvaro av behandling eller mot bakgrund av intag av små doser glukokortikosteroider. Exacerbation utvecklades hos 14 patienter (efter 9–21 månader) och stoppades framgångsrikt genom upprepad administrering av rituximab. Rituximabbehandling utfördes både mot bakgrund av cytotoxisk behandling och som monoterapi (i kombination med små doser glukokortikosteroider). Det bör betonas att en potentiell begränsning för användningen av rituximab som monoterapi är utvecklingen av ett fullständigt kliniskt svar 3 månader efter avslutad behandling, vilket är oacceptabelt för patienter med snabb progression av inre organskador.

Sjögrens syndrom

Preliminära resultat från studier om användning av rituximab vid tidiga manifestationer av primärt Sjögrens syndrom och Sjögrens syndrom associerat med MALT-lymfom (mukosaassocierat lymfoidvävnadslymfom) (totalt 37 patienter) indikerar hög effekt av läkemedlet mot systemiska manifestationer av sjukdomen. En subjektiv minskning av torrhetssymtom och förbättring av spottkörtelfunktionen noterades också. Dessa data gjorde det möjligt för oss att formulera indikationer för användning av rituximab vid Sjögrens syndrom. Dessa inkluderar artrit, perifer neuropati, glomerulonefrit, kryoglobulinemisk vaskulit, refraktär sklerit, svår cytopeni och B-cellslymfom. Det bör noteras att hos patienter med Sjögrens syndrom är frekvensen av infusionsreaktioner (associerade med syntesen av antikimära antikroppar) högre än vid andra sjukdomar. Vid Sjögrens syndrom förskrivs rituximab företrädesvis inte som monoterapi, utan i kombination med glukokortikosteroider och andra immunsuppressiva läkemedel.

Rituximab är således ett effektivt och relativt säkert läkemedel för behandling av reumatoid artrit och andra allvarliga autoimmuna reumatiska sjukdomar, och dess introduktion i klinisk praxis kan med rätta betraktas som en stor prestation inom reumatologin i början av 2000-talet. För närvarande har rituximabs plats i behandlingen av reumatoid artrit bara börjat studeras. Inom en snar framtid är det nödvändigt att optimera behandlingstaktiken (för att bestämma den lägsta effektiva dosen, den optimala tiden för upprepade kurer, möjligheten till kombinationsbehandling med andra DMARD-läkemedel och biologiska medel), att bestämma "prediktorer" för effektivitet och resistens mot behandling (inklusive sekundär ineffektivitet), möjligheten att använda rituximab vid tidig reumatoid artrit och som det första biologiska läkemedlet. Det finns inget fullständigt svar på frågor om risken för att utveckla biverkningar (infektiösa komplikationer, maligna tumörer etc.) mot bakgrund av långvarig utarmning av B-cellspoolen, om den optimala vaccinationsstrategin, om säker användning av rituximab i kombination med andra biologiska medel, om möjligheten att använda rituximab hos kvinnor under graviditet och amning, samt hos patienter med en historia av maligna tumörer.