Verkningsmekanism för hypofys- och hypotalamushormoner

Hormonreglering börjar med processen för syntes och utsöndring av hormoner i de endokrina körtlarna. De är funktionellt sammankopplade och representerar en enda helhet. Hormonbiosyntesprocessen, som utförs i specialiserade celler, sker spontant och är genetiskt fixerad. Genetisk kontroll av biosyntesen av de flesta protein-peptidhormoner, särskilt adenohypofysotropa hormoner, utförs oftast direkt i polysomerna av prekursorhormoner eller på nivån för bildning av mRNA för själva hormonet, medan biosyntesen av hypotalamiska hormoner utförs genom att bilda mRNA av proteinenzymer som reglerar olika stadier av hormonbildning, dvs. extraribosomal syntes sker. Bildningen av den primära strukturen för protein-peptidhormoner är resultatet av direkt translation av nukleotidsekvenser av motsvarande mRNA som syntetiserats i de aktiva platserna i genomet hos hormonproducerande celler. Strukturen för de flesta proteinhormoner eller deras prekursorer bildas i polysomer enligt det allmänna schemat för proteinbiosyntes. Det bör noteras att förmågan att syntetisera och översätta mRNA för detta hormon eller dess prekursorer är specifik för kärnapparaten och polysomer av en viss celltyp. Således syntetiseras STH i små eosinofiler i adenohypofysen, prolaktin - i stora eosinofila och gonadotropiner - i speciella basofila celler. Biosyntesen av TRH och LH-RH i hypotalamiska celler sker något annorlunda. Dessa peptider bildas inte i polysomer på mRNA-matrisen, utan i den lösliga delen av cytoplasman under påverkan av motsvarande syntetassystem.

Direkt translation av genetiskt material vid utsöndring av de flesta polypeptidhormoner leder ofta till bildandet av lågaktiva prekursorer - polypeptidpreprohormoner (prehormoner). Biosyntesen av ett polypeptidhormon består av två olika steg: ribosomal syntes av en inaktiv prekursor på mRNA-matrisen och posttranslationell bildning av ett aktivt hormon. Det första steget sker nödvändigtvis i cellerna i adenohypofysen, medan det andra också kan ske utanför den.

Posttranslationell aktivering av hormonella prekursorer är möjlig på två sätt: genom enzymatisk nedbrytning i flera steg av molekyler av translaterade stormolekylära prekursorer med en minskning av storleken på molekylen för det aktiverade hormonet och genom icke-enzymatisk association av prohormonella subenheter med en ökning av storleken på molekylen för det aktiverade hormonet.

I det första fallet är posttranslationell aktivering karakteristisk för AKTU, beta-lipotropin, och i det andra - för glykoproteinhormoner, särskilt gonadotropiner och TSH.

Den sekventiella aktiveringen av protein-peptidhormoner har en direkt biologisk betydelse. För det första begränsar den hormonella effekter vid bildningsstället; för det andra ger den optimala förhållanden för manifestationen av polyfunktionella reglerande effekter med minimal användning av genetiskt och byggmaterial, och underlättar även cellulär transport av hormoner.

Hormonsekretionen sker som regel spontant, och inte kontinuerligt och likformigt, utan impulsivt, i separata diskreta delar. Detta beror tydligen på den cykliska naturen hos processerna för biosyntes, intracellulär deponering och transport av hormoner. Under fysiologiska normalförhållanden måste den sekretoriska processen tillhandahålla en viss basal nivå av hormoner i cirkulerande vätskor. Denna process, liksom biosyntesen, styrs av specifika faktorer. Sekretionen av hypofyshormoner bestäms primärt av motsvarande frisättande hormoner i hypotalamus och nivån av cirkulerande hormoner i blodet. Bildningen av hypotalamiska frisättande hormoner beror i sig på påverkan av neurotransmittorer av adrenerg eller kolinerg natur, såväl som koncentrationen av hormoner i målkörtlarna i blodet.

Biosyntes och sekretion är nära sammankopplade. Hormonets kemiska natur och egenskaperna hos dess sekretionsmekanismer avgör graden av konjugering av dessa processer. Således är denna indikator maximal vid sekretion av steroidhormoner, som diffunderar relativt fritt genom cellmembran. Omfattningen av konjugering av biosyntes och sekretion av protein-peptidhormoner och katekolaminer är minimal. Dessa hormoner frisätts från cellulära sekretoriska granuler. En mellanliggande position i denna indikator upptas av sköldkörtelhormoner, som utsöndras genom att frigöra dem från en proteinbunden form.

Det bör således betonas att syntesen och utsöndringen av hormoner från hypofysen och hypotalamus utförs i viss utsträckning separat.

Det huvudsakliga strukturella och funktionella elementet i protein-peptidhormoners sekretoriska process är sekretoriska granuler eller vesiklar. Dessa är speciella morfologiska formationer av äggform i olika storlekar (100-600 nm), omgivna av ett tunt lipoproteinmembran. Sekretoriska granuler i hormonproducerande celler uppstår från Golgi-komplexet. Dess element omger prohormonet eller hormonet och bildar gradvis granuler som utför ett antal sammanhängande funktioner i systemet av processer som orsakar hormonsekretion. De kan vara platsen för aktivering av peptidprohormoner. Den andra funktionen som utförs av granuler är lagring av hormoner i cellen fram till det ögonblick då en specifik sekretorisk stimulus inträder. Granulernas membran begränsar frisättningen av hormoner i cytoplasman och skyddar hormoner från verkan av cytoplasmatiska enzymer som kan inaktivera dem. Speciella ämnen och joner som finns inuti granulerna har en viss betydelse i avsättningsmekanismerna. Dessa inkluderar proteiner, nukleotider, joner, vars huvudsyfte är att bilda icke-kovalenta komplex med hormoner och förhindra deras penetration genom membranet. Sekretoriska granuler har en annan mycket viktig egenskap - förmågan att röra sig till cellens periferi och transportera de hormoner som deponerats i dem till plasmamembranen. Granulernas rörelse utförs inuti cellerna med deltagande av cellorganeller - mikrofilament (deras diameter är 5 nm), byggda av aktinprotein, och ihåliga mikrorör (diameter 25 nm), bestående av ett komplex av kontraktila proteiner tubulin och dynein. Om det är nödvändigt att blockera sekretoriska processer används vanligtvis läkemedel som förstör mikrofilament eller dissocierar mikrorör (cytokalasin B, kolchicin, vinblastin). Intracellulär transport av granuler kräver energikostnader och närvaron av kalciumjoner. Granulernas membran och plasmamembran, med deltagande av kalcium, kommer i kontakt med varandra, och sekretet frigörs till det extracellulära utrymmet genom de "porer" som bildas i cellmembranet. Denna process kallas exocytos. De tömda granulerna kan i vissa fall rekonstrueras och återgå till cytoplasman.

Utlösande punkt i processen för utsöndring av protein-peptidhormoner är den ökade bildningen av AMP (cAMP) och ökningen av den intracellulära koncentrationen av kalciumjoner, vilka penetrerar plasmamembranet och stimulerar övergången av hormonella granuler till cellmembranet. De processer som beskrivs ovan regleras både intracellulärt och extracellulärt. Om den intracellulära regleringen och självregleringen av hypofysens och hypotalamuscellernas hormonproducerande funktion är avsevärt begränsad, säkerställer de systemiska kontrollmekanismerna hypofysens och hypotalamus funktionella aktivitet i enlighet med kroppens fysiologiska tillstånd. Brott mot regleringsprocesser kan leda till allvarlig patologi i körtlarnas funktioner och följaktligen hela kroppens.

Reglerande påverkan kan delas in i stimulerande och hämmande. Alla reglerande processer är baserade på återkopplingsprincipen. Den ledande platsen i regleringen av hypofysens hormonella funktioner tillhör strukturerna i det centrala nervsystemet, och främst hypotalamus. Således kan de fysiologiska mekanismerna för kontroll av hypofysen delas in i neurala och hormonella.

När man överväger processerna för reglering av syntes och utsöndring av hypofyshormoner är det nödvändigt att först och främst påpeka hypotalamus med dess förmåga att syntetisera och utsöndra neurohormoner - frisättande hormoner. Som nämnts sker regleringen av adenohypofysära hormoner med hjälp av frisättande hormoner som syntetiseras i vissa kärnor i hypotalamus. Småcelliga element i dessa hypotalamiska strukturer har ledande banor som är i kontakt med kärlen i det primära kapillärnätverket, genom vilka de frisättande hormonerna kommer in och når adenohypofyscellerna.

Med tanke på hypotalamus som ett neuroendokrin centrum, dvs. som en plats för omvandling av en nervimpuls till en specifik hormonell signal, vars bärare är frisättande hormoner, studerar forskare möjligheten för olika mediatorsystems direkta inverkan på processerna för syntes och utsöndring av adenohypofyshormoner. Med hjälp av förbättrade metodologiska tekniker har forskare till exempel identifierat dopamins roll i regleringen av utsöndringen av ett antal tropiska hormoner i adenohypofysen. I detta fall fungerar dopamin inte bara som en neurotransmittor som reglerar hypotalamus funktion, utan också som ett frisättande hormon som deltar i regleringen av adenohypofysens funktion. Liknande data har erhållits med avseende på noradrenalin, som deltar i kontrollen av ACTH-sekretion. Det faktum att syntesen och utsöndringen av adenohypofysiotropa hormoner kontrolleras dubbelt har nu fastställts. Den huvudsakliga tillämpningspunkten för olika neurotransmittorer i systemet för reglering av hypotalamiska frisättande hormoner är hypotalamusstrukturerna där de syntetiseras. För närvarande är spektrumet av fysiologiskt aktiva substanser som är involverade i regleringen av hypotalamiska neurohormoner ganska brett. Dessa är klassiska neurotransmittorer av adrenerg och kolinerg natur, ett antal aminosyror, substanser med morfinliknande effekt - endorfiner och enkefaliner. Dessa substanser är den huvudsakliga länken mellan det centrala nervsystemet och det endokrina systemet, vilket i slutändan säkerställer deras enhet i kroppen. Den funktionella aktiviteten hos hypotalamiska neuroendokrina celler kan styras direkt av olika delar av hjärnan med hjälp av nervimpulser som kommer genom olika afferenta vägar.

Nyligen har ett annat problem uppstått inom neuroendokrinologin – studiet av den funktionella rollen hos frisättande hormoner lokaliserade i andra strukturer i centrala nervsystemet, utanför hypotalamus och inte direkt relaterade till hormonregleringen av adenohypofysfunktioner. Det har experimentellt bekräftats att de kan betraktas både som neurotransmittorer och som neuromodulatorer av ett antal systemiska processer.

I hypotalamus är frisättande hormoner lokaliserade i vissa områden eller kärnor. Till exempel är LH-RH lokaliserat i den främre och mediobasala hypotalamusen, TRH i den mellersta hypotalamusen och CRH huvudsakligen i dess bakre delar. Detta utesluter inte den diffusa distributionen av neurohormoner i körteln.

De adenohypofysära hormonernas huvudsakliga funktion är att aktivera ett antal perifera endokrina körtlar (binjurebarken, sköldkörteln, gonader). Hypofystropikhormonerna - ACTH, TSH, LH och FSH, STH - orsakar specifika reaktioner. Således orsakar det första proliferation (hypertrofi och hyperplasi) av binjurebarkens fascikulära zon och ökad syntes av glukokortikoider i dess celler; det andra är den huvudsakliga regulatorn av morfogenes av sköldkörtelns follikulära apparat, olika stadier av syntes och utsöndring av sköldkörtelhormoner; LH är den huvudsakliga stimulatorn av ägglossning och bildning av corpus luteum i äggstockarna, tillväxt av interstitiella celler i testiklarna, syntes av östrogener, progestiner och gonadala androgener; FSH accelererar tillväxten av äggstocksfolliklar, sensibiliserar dem för LH:s verkan och aktiverar även spermatogenesen; STH, som fungerar som en stimulator på utsöndringen av somatomediner i levern, bestämmer kroppens linjära tillväxt och anabola processer; LTH främjar manifestationen av gonadotropiner.

Det bör också noteras att de hypofysiska tropikhormonerna, som fungerar som regulatorer av de perifera endokrina körtlarnas funktioner, ofta kan utöva en direkt effekt. Till exempel producerar ACTH som huvudregulator av glukokortikoidsyntes ett antal extraadrenala effekter, särskilt lipolytiska och melanocytstimulerande.

Hormoner av hypotalamus-hypofysursprung, dvs. proteinpeptider, försvinner mycket snabbt från blodet. Deras halveringstid överstiger inte 20 minuter och varar i de flesta fall 1–3 minuter. Proteinpeptidhormoner ackumuleras snabbt i levern, där de genomgår intensiv nedbrytning och inaktivering under inverkan av specifika peptidaser. Denna process kan även observeras i andra vävnader, såväl som i blodet. Metaboliter av proteinpeptidhormoner utsöndras tydligen huvudsakligen i form av fria aminosyror, deras salter och små peptider. De utsöndras främst med urin och galla.

Hormoner har oftast en ganska uttalad tropism av fysiologisk verkan. Till exempel verkar ACTH på cellerna i binjurebarken, fettvävnaden, nervvävnaden; gonadotropiner - på cellerna i gonaderna, hypotalamus och ett antal andra strukturer, dvs. på organ, vävnader, målceller. Hormoner i hypofysen och hypotalamus har ett brett spektrum av fysiologisk verkan på celler av olika typer och på olika metaboliska reaktioner i samma celler. Kroppens strukturer, beroende på graden av beroende av deras funktioner på vissa hormoners verkan, är indelade i hormonberoende och hormonkänsliga. Om de förra är helt betingade av närvaron av hormoner i processen för fullständig differentiering och funktion, uppvisar hormonkänsliga celler tydligt sina fenotypiska egenskaper även utan motsvarande hormon, vars manifestationsgrad moduleras av det i ett annat intervall och bestäms av närvaron av speciella receptorer i cellen.

Hormonernas interaktion med motsvarande receptorproteiner reduceras till icke-kovalent, reversibel bindning av hormon- och receptormolekyler, vilket resulterar i bildandet av specifika protein-ligandkomplex som kan inkludera flera hormonella effekter i cellen. Om receptorproteinet saknas i det, är det resistent mot verkan av fysiologiska koncentrationer av hormonet. Receptorer är nödvändiga perifera representanter för motsvarande endokrina funktion, vilket bestämmer den initiala fysiologiska känsligheten hos den reagerande cellen för hormonet, dvs. möjligheten och intensiteten för mottagning, ledning och implementering av hormonsyntes i cellen.

Effektiviteten av hormonreglering av cellmetabolismen bestäms av både mängden aktivt hormon som kommer in i målcellen och nivån av receptorer i den.