Akondroplasi

Det finns många sällsynta medfödda sjukdomar, och en av dem är en kränkning av bentillväxten - akondroplasi, vilket leder till allvarlig oproportionerlig kortväxthet.

I avsnittet om utvecklingsanomalier i ICD-10 är koden för denna typ av ärftlig osteokondral dysplasi med tillväxtdefekter i rörben och ryggrad Q77.4 [ 1 ]

Epidemiologi

När det gäller förekomsten av akondroplasi är statistiska data från olika studier tvetydiga. Vissa hävdar att denna anomali förekommer hos en nyfödd av 10 tusen, andra - hos en av 26-28 tusen, och ytterligare andra - 4-15 fall av 100 tusen. [ 2 ]

Det finns också information om att när fadern är över 50 år är förekomsten av akondroplasi hos barn ett fall per 1875 nyfödda.

Orsaker akondroplasi

Orsaken till akondroplasi är en kränkning av osteogenesen, i synnerhet en av typerna av intrauterin ossifikation av diafyserna i skelettets rörformiga ben - endokondral ossifikation, under vilken brosk modifieras till benvävnad. För mer information, se - Benutveckling och tillväxt

Störningar i ossifikationen av långa ben, dvs. fetal akondroplasi, uppstår på grund av mutationer i membranets tyrosinkinasgen - fibroblasttillväxtfaktorreceptor 3 (FGFR3 på kromosom 4p16.3), vilket påverkar celltillväxt och differentiering. Förekomsten av FGFR3-mutationer är förknippad med genetisk instabilitet och förändringar i antalet kromosomer (aneuploidi).

Akondroplasi överförs till ett barn som ett autosomalt dominant drag, det vill säga att barnet får en kopia av den muterade genen (som är dominant) och en normal gen på ett par icke-könsrelaterade (autosomala) kromosomer. Således är arvstypen för denna defekt autosomalt dominant, och anomalin kan manifestera sig hos 50% av avkommorna när en kombination av alleler av denna gen (genotyp) korsas.

Dessutom kan mutationer vara sporadiska, och som praktiken visar föds barn med akondroplasi i 80% av fallen av föräldrar med normal längd.

Riskfaktorer

De viktigaste riskfaktorerna för att barn med akondroplasi ska födas är ärftliga. Om en av föräldrarna har denna defekt uppskattas sannolikheten för att få ett sjukt barn till 50 %; om båda föräldrarna har denna anomali är den också 50 %, men med en 25 % risk för homozygot akondroplasi, vilket leder till döden före födseln eller i tidig spädbarnsålder.

Med faderns ålder (närmare 40 år och äldre) ökar risken för en ny mutation (de novo-mutation) av FGFR3-genen.

Patogenes

Experter förklarar patogenesen för akondroplasi och betonar vikten av transmembranproteinet tyrosinproteinkinas (kodat av FGFR3-genen) för att reglera delning, differentiering och apoptos av celler i broskvävnaden i tillväxtplattorna - kondrocyter, samt den normala utvecklingen av skelettet - osteogenes och mineralisering av benvävnad.

Under embryonal utveckling, i närvaro av en genmutation, blir receptorerna för fibroblasttillväxtfaktor 3 mer aktiva. Ökningen av deras funktioner stör överföringen av cellulära signaler och interaktionen mellan den extracellulära delen av detta protein och polypeptidfibroblasttillväxtfaktorer (FGF). Som ett resultat uppstår ett misslyckande: proliferationsstadiet av broskceller blir kortare och deras differentiering börjar tidigare än väntat. Allt detta leder till felaktig bildning och sammansmältning av skallbenen och skelettdysplasi - en minskning av långa ben, vilket åtföljs av uttalad kortväxthet eller dvärgväxt.

Och två tredjedelar av fallen av dvärgväxt är förknippade med akondroplasi.

Symtom akondroplasi

Onormal bentillväxt orsakar kliniska symtom på akondroplasi såsom:

• uttalad kortväxthet (oproportionerlig dvärgväxt) med en genomsnittlig vuxenlängd på 123-134 cm;
• förkortning av de proximala delarna av nedre och övre extremiteterna med en relativt normal torsostorlek;
• förkortade fingrar och tår;
• förstorat huvud (makro- eller megalocefali); [ 3 ]
• specifika ansiktsdrag i form av en utskjutande panna och hypoplasi i ansiktets mitt - en nedsänkt näsrygg.
• smal kraniocervikal övergång. Vissa spädbarn med akondroplasi dör under det första levnadsåret av komplikationer relaterade till den kraniocervikala övergången; populationsstudier tyder på att denna ökade risk för död kan vara så hög som 7,5 % utan utvärdering och intervention.[ 4 ]
• Mellanöratdysfunktion är ofta ett problem [ 5 ], och om den inte behandlas korrekt kan den leda till konduktiv hörselnedsättning som är tillräckligt allvarlig för att störa talutvecklingen. Mer än hälften av barnen behöver en tryckutjämningsslang. [ 6 ] Sammantaget har cirka 40 % av personer med akondroplasi funktionellt signifikant hörselnedsättning. Utvecklingen av expressivt språk är också ofta försenad, även om styrkan i sambandet mellan hörselnedsättning och problem med expressivt språk är tveksam.
• Böjning av skenbenet är mycket vanligt hos personer med akondroplasi. Över 90 % av obehandlade vuxna har någon grad av böjning.[ 7 ] "Böjning" är faktiskt en komplex deformitet som uppstår på grund av en kombination av lateral lutning, inre vridning av skenbenet och dynamisk instabilitet i knäet.[ 8 ]

Spädbarn med akondroplasi kännetecknas av muskulär hypotoni, vilket gör att de börjar lära sig rörelseförmåga och gå senare. Intelligens och kognitiva förmågor påverkas inte av denna utvecklingsdefekt. [ 9 ], [ 10 ]

Konsekvenser och komplikationer

Denna typ av ärftlig osteokondral dysplasi kännetecknas av följande komplikationer och konsekvenser:

• återkommande öroninfektioner;
• obstruktiv sömnapné;
• hydrocefalus;
• bettfel och sneda tänder:
• deformation av benen (varus eller valgus) med förändring i gång;
• hypertrofierad lordos i ländryggen eller dess krökning (thoracolumbar kyfos eller ländryggskolios) - med ryggsmärtor vid gång;
• ledvärk (på grund av felaktig positionering av ben eller kompression av nervrötter);
• Spinal stenos och ryggmärgskompression; Det vanligaste medicinska besväret i vuxen ålder är symtomatisk spinal stenos som involverar L1-L4. Symtomen varierar från intermittent, reversibel claudicatio orsakad av träning till allvarlig, irreversibel bendysfunktion och urinretention.[ 11 ] Claudicatio och stenos kan orsaka både sensoriska (domningar, smärta, tyngd) och motoriska symtom (svaghet, snubblande, begränsad gånguthållighet). Kärlclaudicatio beror på svullnad av blodkärl efter stående och gång och är helt reversibel vid vila. Spinal stenos är den faktiska lesionen av ryggmärgen eller nervroten av det stenotiska benet i ryggradskanalen, och symtomen är irreversibla. Symtom lokaliserade till ett specifikt dermatom kan bero på stenos av specifika nervrotsforamina.
• en minskning av bröstväggen med begränsad lungtillväxt och minskad lungfunktion (allvarlig andnöd). I spädbarnsåldern har en liten grupp personer med akondroplasi restriktiva lungproblem. Små bröst och ökad bröstkomfort resulterar tillsammans i minskad lungkapacitet och restriktiv lungsjukdom [ 12 ]

Andra ortopediska problem

• Ledsvaghet. De flesta leder är hypermobila i barndomen. Generellt sett har detta liten effekt, förutom knäinstabilitet hos vissa personer.
• Discoid lateral menisk: Denna nyligen identifierade strukturella avvikelse kan leda till kronisk knäsmärta hos vissa personer.[ 13 ]
• Artrit: Konstitutiv aktivering av FGFR-3, som vid akondroplasi, kan skydda mot utveckling av artrit.[ 14 ]
• Acanthosis nigricans ses hos cirka 10 % av personer med akondroplasi.[ 15 ] I denna population återspeglar det inte hyperinsulinemi eller malignitet.

Homozygot akondroplasi orsakad av bialleliska patogena varianter vid nukleotid 1138 av FGFR3 är en allvarlig sjukdom med radiologiska fynd som kvalitativt skiljer sig från de som ses vid akondroplasi. Tidig död är ett resultat av andningssvikt på grund av en liten bröstvägg och neurologiska brister på grund av cervikomedullär stenos [Hall 1988].

Diagnostik akondroplasi

Hos de flesta patienter ställs diagnosen akondroplasi baserat på karakteristiska kliniska tecken och radiografiska fynd. Hos spädbarn eller i frånvaro av vissa symtom används genetisk testning, såsom karyotypanalys, för att ställa en definitiv diagnos.[16 ]

Vid prenatal diagnostik med molekylärgenetisk metod kan analyser av fostervatten eller ett prov från korionvillus utföras.

Tecken på akondroplasi på fostrets ultraljud - förkortning av lemmarna och typiska ansiktsdrag - visualiseras efter 22 veckors graviditet.

Instrumentell diagnostik inkluderar även röntgen av skelettet eller ultraljud av benen. Och röntgen bekräftar diagnosen baserat på data som en stor skalle med en smal occipital foramen och en relativt liten bas; korta rörformiga ben och förkortade revben; korta och tillplattade kotkroppar; förträngd ryggradskanal, minskad storlek på höftbensvingarna.

Differentiell diagnos

Differentialdiagnostik vid hypofysär dvärgväxt, kongenital spondyloepifyseal och diastrofisk dysplasi, hypokondroplasi, Shereshevsky-Turners och Noonans syndrom, pseudoakondroplasi är nödvändig. Skillnaden mellan pseudoakondroplasi och akondroplasi är således att hos patienter med dvärgväxt vid pseudoakondroplasi är huvudstorleken och ansiktsdragen normala.

Behandling akondroplasi

Rekommendationer för vård av barn med akondroplasi har utarbetats av American Academy of Pediatrics Committee on Genetics. Dessa rekommendationer är avsedda att ge vägledning och är inte avsedda att ersätta individuellt beslutsfattande. En nyligen publicerad granskning [Pauli & Botto 2020] innehåller också riktlinjer. Det finns specialkliniker som specialiserar sig på behandling av skelettdysplasi; deras rekommendationer kan skilja sig något från dessa allmänna rekommendationer.

Rekommendationerna inkluderar (men är inte begränsade till) följande.

Hydrocefalus. Om tecken eller symtom på förhöjt intrakraniellt tryck uppträder (t.ex. accelererad huvudväxt, ihållande utbuktande fontanell, märkbar förstoring av ytliga vener i ansiktet, irritabilitet, kräkningar, synförändringar, huvudvärk) är remiss till neurokirurg nödvändig.

Den förmodade etiologin för hydrocefalus vid akondroplasi är ökat intrakraniellt ventryck på grund av stenos av jugularhålet. Därför har standardbehandlingen varit ventrikuloperitoneal shunting. Endoskopisk tredje ventrikulostomi kan dock vara fördelaktigt för vissa individer,[ 17 ] vilket antyder att andra mekanismer, såsom fjärde kammarens utloppsobstruktion på grund av kraniocervikal stenos, kan vara involverade.[ 18 ]

Kraniocervikal förbindelsestenos. Bästa prediktorer för behov av suboccipital dekompression:

• Hyperreflexi eller klonus i nedre extremiteterna
• Central hypopné vid polysomnografi
• Minskning av foramen magnum-storlek bestämd med datortomografi av kraniocervikalövergången och jämförd med normer för barn med akondroplasi.[ 19 ]
• Tecken på ryggmärgskompression och/eller T2-viktade signalavvikelser har nyligen föreslagits som ytterligare en faktor att beakta vid beslut om operation.

Om det finns tydliga tecken på symtomatisk kompression bör en akut remiss till en pediatrisk neurokirurg göras för dekompressionskirurgi. [ 20 ]

Behandling av obstruktiv sömnapné kan innefatta:

• Adenotonsillektomi
• Positivt luftvägstryck
• Trakeostomi i extrema fall
• Viktminskning

Dessa interventioner kan leda till förbättring av sömnstörningar och viss förbättring av neurologisk funktion.[ 21 ]

I sällsynta fall där obstruktionen är tillräckligt allvarlig för att kräva trakeostomi har kirurgiskt framåtriktat arbete i mitten av ansiktet använts för att lindra obstruktion i övre luftvägarna.[ 22 ]

Dysfunktion i mellanörat. Frekventa mellanöreinfektioner, ihållande vätska i mellanörat och efterföljande hörselnedsättning bör behandlas aggressivt vid behov. Långtidssondbehandling rekommenderas eftersom de ofta behövs fram till sju eller åtta års ålder.[ 23 ]

När problem uppstår i alla åldrar rekommenderas att använda lämpliga behandlingsmetoder.

Kortväxthet. Flera studier har utvärderat tillväxthormonbehandling (GH) som en möjlig behandling för akondroplasi vid kortväxthet.[ 24 ]

Sammantaget visar dessa och andra serier en initial acceleration av tillväxten, men effekten avtar med tiden.

I genomsnitt kan man förvänta sig en ökning av vuxenlängden på endast cirka 3 cm.

För vissa är förlängning av extremiteter fortfarande ett alternativ med hjälp av olika tekniker. Längdökningar på upp till 30–35 cm kan uppnås. [ 25 ] Komplikationer är vanliga och kan vara allvarliga.

Medan vissa förespråkar att dessa ingrepp utförs så tidigt som vid sex till åtta års ålder, förespråkar många barnläkare, kliniska genetiker och etiker att man skjuter upp sådan operation tills en ung person kan delta i att fatta ett välgrundat beslut.

Åtminstone i Nordamerika väljer endast en liten andel av de drabbade individerna att genomgå avancerad extremitetsförlängning. Little People of America Medical Advisory Board har utfärdat ett uttalande angående användningen av avancerad extremitetsförlängning.

Fetma: Åtgärder för att förebygga fetma bör påbörjas i tidig barndom. Standardbehandlingar för fetma bör vara effektiva hos personer med akondroplasi, även om kaloribehovet är lägre. [ 26 ]

Standardvikt- och vikt-längd-diagram specifika för akondroplasi bör användas för att följa utvecklingen. Det är viktigt att notera att dessa kurvor inte är perfekta vikt-längd-kurvor; de härleddes från tusentals datapunkter från personer med akondroplasi.

BMI-standarder (Body Mass Index) utvecklades för barn i åldern 16 år och yngre. [ 27 ] BMI är inte standardiserat för vuxna med akondroplasi; jämförelser med BMI-kurvor för genomsnittlig längd kommer att ge missvisande resultat. [ 28 ]

Varusdeformitet. Årlig ortopedisk uppföljning av antingen en läkare med erfarenhet av akondroplasi eller en ortopedkirurg rekommenderas. Kriterier för kirurgiskt ingrepp har publicerats.[ 29 ]

Förekomst av progressiv symtomatisk kurva kräver remiss till ortoped. Asymtomatisk varusdeformitet i sig kräver vanligtvis inte kirurgisk korrigering. Olika interventioner kan väljas (t.ex. guidad tillväxt med åtta plattor, valgusosteotomi och derotationsosteotomi). Det finns inga kontrollerade studier som jämför resultaten av behandlingsalternativ.

Kyfos. Spädbarn med akondroplasi utvecklar ofta en flexibel kyfos. Det finns ett protokoll för att förhindra utvecklingen av en fast vinklad kyfos, vilket inkluderar att undvika flexibla barnvagnar, gungor och bärselar. Råd mot ostödda sittningar; applicera alltid mottryck på ryggen när du håller barnet.

• Kyfos förbättras avsevärt eller försvinner hos de flesta barn efter att de intagit en ortograd hållning och börjat gå. [ 30 ]
• Hos barn som inte spontant återhämtar sig efter att ha ökat bålstyrkan och börjat gå, är stödjande behandling vanligtvis tillräckligt för att förhindra att den thorakolumbala kyfosen kvarstår.[ 31 ]
• Om svår kyfos kvarstår kan ryggradskirurgi krävas för att förhindra neurologiska komplikationer.[ 32 ]

Spinal stenos: Om allvarliga tecken och/eller symtom på spinal stenos uppstår är omedelbar remiss till en kirurgspecialist nödvändig.

Utökad och bred laminektomi rekommenderas vanligtvis. Relevansen av proceduren beror på nivån (t.ex. thorax eller lumbal) och graden av stenos. Patienterna hade bättre resultat och förbättrad funktion ju tidigare de opererades efter symtomdebut [ 33 ].

Vaccinationer: Ingenting om akondroplasi utesluter alla rutinmässiga vaccinationer. Med tanke på den ökade respiratoriska risken är DTaP-, pneumokock- och influensavacciner särskilt viktiga.

Anpassningsbehov: På grund av kortväxthet kan miljöanpassningar vara nödvändiga. I skolan kan detta inkludera pallar, sänkta ljusströmbrytare, toaletter i lämplig höjd eller andra tillgänglighetsmöjligheter, lägre skrivbord och fotstöd framför stolar. Alla barn ska kunna lämna byggnaden självständigt i händelse av en nödsituation. Små händer och svaga senor kan försvåra finmotoriken. Lämpliga anpassningar inkluderar användning av ett mindre tangentbord, viktade pennor och slätare skrivytor. De flesta barn bör ha en IEP eller en 504-plan.

Pedalförlängningar behövs nästan alltid vid cykling. Modifieringar av arbetsstationer som lägre bord, mindre tangentbord, steg och toalettåtkomst kan också krävas.

Socialisering: På grund av den mycket märkbara korta kroppslängden som är förknippad med akondroplasi kan drabbade individer och deras familjer ha svårt att socialisera och anpassa sig till skolan.

Stödgrupper som Little People of America, Inc (LPA) kan hjälpa familjer att ta itu med dessa problem genom kamratstöd, personligt exempel och program för social medvetenhet.

Information om anställning, utbildning, rättigheter för funktionshindrade, adoption av korta barn, medicinska frågor, lämpliga kläder, anpassningsbara hjälpmedel och föräldraskap finns tillgänglig via ett nationellt nyhetsbrev, seminarier och workshops.

Det finns ingen medicin eller icke-läkemedelsbehandling som kan bota denna medfödda defekt.

Sjukgymnastik används oftast; behandling kan också behövas för hydrocefalus (med shunt eller endoskopisk ventrikulostomi), fetma, [ 34 ] apné, [ 35 ] mellanöreinfektion eller spinal stenos.

På vissa kliniker genomförs kirurgisk behandling efter att barnet fyllt fem till sju år: man förlänger benen i smalbenen, låren och till och med axelbenen eller korrigerar deformiteten – med hjälp av operationer och speciella ortopediska apparater – i tre till fyra steg, som vardera i upp till 6–12 månader.

Terapi under utredning

Administrering av en natriuretisk peptidanalog av C-typ genomgår kliniska prövningar. Initiala resultat har visat att den tolereras väl och resulterar i en ökning av tillväxthastigheten från baslinjen hos barn med akondroplasi ( prövningsplats ). [ 36 ] Konjugerad natriuretisk peptid av C-typ genomgår också för närvarande kliniska prövningar. [ 37 ] Andra överväganden inkluderar tyrosinkinashämning [ 38 ], meklizin [ 39 ] och en löslig rekombinant human FGFR3-lockbete. [ 40 ]

Sök på clinicaltrials.gov i USA och EU:s register över kliniska prövningar i Europa för information om kliniska prövningar för en mängd olika sjukdomar och tillstånd.

Förebyggande

Den enda förebyggande åtgärden är prenatal diagnostik av medfödda sjukdomar. [ 41 ], [ 42 ]

Prognos

Hur länge lever personer med akondroplasi? Ungefär 10 år kortare än den genomsnittliga förväntade livslängden.

Eftersom patologiska förändringar i benvävnad och leder leder till begränsningar i egenvård och rörlighet, ges barn med denna diagnos status som funktionshindrade. På lång sikt har de flesta patienter en normal prognos, men med åldern finns det en ökad risk för hjärtsjukdom. [ 43 ]