Amyloidos och njurskada - Behandling

Enligt moderna koncept är behandlingen av amyloidos en minskning av mängden prekursorproteiner (eller, om möjligt, deras borttagning) för att bromsa eller stoppa utvecklingen av amyloidos. Den ogynnsamma prognosen vid amyloidosens naturliga förlopp motiverar användningen av vissa aggressiva läkemedelsregimer eller andra radikala åtgärder (högdoskemoterapi följt av autolog stamcellstransplantation hos patienter med AL-amyloidos). Den kliniska förbättringen som kan uppnås med dessa typer av behandling består i stabilisering eller återställning av vitala organs funktion, samt i att förhindra ytterligare generalisering av processen, vilket ökar patienternas förväntade livslängd. Det morfologiska kriteriet för behandlingens effektivitet anses vara en minskning av amyloidavlagringar i vävnader, vilket för närvarande kan bedömas med hjälp av radioisotopscintigrafi med en serum beta-komponent. Utöver de huvudsakliga terapeutiska regimerna bör behandlingen av amyloidos inkludera symtomatiska metoder som syftar till att minska svårighetsgraden av kongestiv cirkulationssvikt, arytmier, ödemsyndrom och korrigering av arteriell hypotoni eller hypertoni.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Behandling av AA-amyloidos

Målet med sekundär amyloidosbehandling är att hämma produktionen av SAA-prekursorproteinet, vilket uppnås genom behandling av kronisk inflammation, inklusive kirurgi (sekvestrektomi för osteomyelit, borttagning av en lunglob för bronkiektasi), tumörer och tuberkulos. Av särskild betydelse för närvarande är behandling av reumatoid artrit, med tanke på dess ledande position bland orsakerna till sekundär amyloidos. Vid grundbehandling av reumatoid artrit med cytostatika: metotrexat, cyklofosfamid, klorambucil, som förskrivs under en lång period (mer än 12 månader), utvecklas amyloidos mer sällan. Hos patienter med redan utvecklad amyloidos möjliggör behandling med cytostatika i de flesta fall att minska de kliniska manifestationerna av amyloidnefropati. Som ett resultat av amyloidosbehandling noteras en minskning av proteinuri, lindring av nefrotiskt syndrom och stabilisering av njurfunktionen. Hos vissa patienter är det möjligt att förhindra utvecklingen av kronisk njursvikt eller bromsa dess progression, vilket avsevärt förbättrar prognosen. Övervakning av effektiviteten av amyloidosbehandling med cytostatika är normalisering av koncentrationen av C-reaktivt protein i blodet. En lovande behandlingsmetod som kan ersätta traditionella cytostatika är användningen av TNF-α-hämmare.

Det föredragna läkemedlet för behandling av AA-amyloidos vid periodisk sjukdom är kolchicin. Med dess konstanta användning är det möjligt att helt stoppa återfall av attacker hos de flesta patienter och säkerställa förebyggande av amyloidosutveckling. Vid utvecklad amyloidos leder långvarig (möjligen livslång) användning av kolchicin i en dos på 1,8-2 mg/dag till remission, uttryckt i eliminering av nefrotiskt syndrom, en minskning eller försvinnande av proteinuri hos patienter med normal njurfunktion. Vid kronisk njursvikt minskas den initiala dosen av kolchicin beroende på värdet av glomerulär filtration, även om det vid en minskning av kreatininkoncentrationen i blodet är möjligt att öka dosen till standarden. Kolchicin förhindrar också återfall av amyloidos i den transplanterade njuren. Patienter tolererar detta läkemedel väl. Vid dyspepsi (den vanligaste biverkningen av kolchicin) finns det inget behov av att avbryta läkemedlet: det försvinner vanligtvis av sig självt eller med utnämning av enzympreparat. Livslång administrering av kolchicin är säker. Kolchicins anti-amyloideffekt baseras på dess förmåga att experimentellt undertrycka akutfassyntesen av SAA-prekursorproteinet och blockera bildandet av amyloid-accelererande faktor, vilket hämmar bildandet av amyloidfibriller. Även om kolchicins effektivitet vid amyloidos i samband med periodisk sjukdom är otvivelaktig, finns det endast ett fåtal studier som indikerar dess framgångsrika användning hos patienter med sekundär amyloidos. Antagandet att läkemedlet effektivt kan användas för att behandla AA-typ amyloidos i allmänhet har ännu inte bevisats. Förutom kolchicin används dimetylsulfoxid för AA-amyloidos, vilket orsakar resorption av amyloidavlagringar. Dess användning i höga doser (minst 10 g/dag), som är nödvändiga för framgångsrik behandling, är dock begränsad på grund av den extremt obehagliga lukten som patienter avger när de tar det. Ett modernt läkemedel som syftar till amyloidresorption är Fibrillex; dess användning är motiverad som ett tillägg till huvudbehandlingen av den predisponerande sjukdomen eller behandling med kolchicin.

Behandling av amyloidos av AL-typ

Vid amyloidos av AL-typ, liksom vid myelom, är målet med behandlingen att undertrycka proliferation eller helt utrota plasmacellsklonen för att minska produktionen av lätta immunglobulinkedjor. Detta uppnås genom att förskriva melfalan i kombination med prednisolon. Behandlingen fortsätter i 12–24 månader i 4–7-dagarskurer med ett intervall på 4–6 veckor. Dosen melfalan är 0,15–0,25 mg/kg kroppsvikt per dag, prednisolon – 0,8 mg/kg kroppsvikt per dag. Hos patienter med kronisk njursvikt (SCF mindre än 40 ml/min) minskas dosen melfalan med 50 %. Om det finns tecken på amyloidosprogression efter 3 månaders behandling bör behandlingen avbrytas. En otvivelaktig indikator på behandlingens effektivitet efter 12–24 månader anses vara en 50 % minskning av proteinuri utan nedsatt njurfunktion, normalisering av den förhöjda koncentrationen av kreatinin i blodet före behandlingsstart, försvinnande av symtom på cirkulationssvikt, samt en 50 % minskning av innehållet av monoklonalt immunoglobulin i blod och urin. Långvarig behandling (minst 12 månader) kan dock inte utföras på alla patienter, eftersom sjukdomsprogressionen kan överträffa melfalans positiva effekt: det har myelotoxiska egenskaper, vilket kan leda till utveckling av leukemi eller myelodysplasi. Behandling av amyloidos med melfalan och prednisolon enligt det angivna schemat gör det möjligt att undvika myelotoxicitet av melfalan: en positiv effekt uppnås hos 18 % av patienterna, och de bästa resultaten noteras i NS utan nedsatt njurfunktion och cirkulationssvikt. Den förväntade livslängden för patienter som har utvecklat ett positivt svar på behandlingen är i genomsnitt 89 månader.

På senare tid har mer aggressiva polykemoterapiregimer med inkludering av vinkristin, doxorubicin, cyklofosfamid, melfalan och dexametason i olika kombinationer i allt större utsträckning använts för AL-amyloidos (inte bara i samband med myelomsjukdom, utan även vid primär amyloidos). Nyligen genomförda studier indikerar större effektivitet av högdoskemoterapi. Således publicerade RL Comenzo et al. 1996 preliminära resultat av behandling av 5 patienter med AL-amyloidos med intravenösa infusioner av melfalan i en dos på 200 mg/m2 ^kroppsyta, följt av införande av autologa stamceller (CD34 ⁺ ) i blodet. Autologa stamceller erhålls genom leukaferes av patientens blod efter att de preliminärt mobiliserats från benmärgen under påverkan av granulocytkolonistimulerande faktor som introduceras utifrån. Emellertid begränsar allvarlig agranulocytos och andra komplikationer av denna behandling avsevärt användningen av ultrahögdoserad melfalanbehandling, särskilt hos patienter med cirkulationssvikt. Låga överlevnadsgrader hos patienter med AL-amyloidos möjliggör inte en definitiv bedömning av effektiviteten hos dessa behandlingar. Användningen av kolchicin för behandling av AL-amyloidos har visat sig ineffektiv.

Behandling av dialysamyloidos

Målet med behandlingen är att minska mängden prekursorprotein genom att öka clearance av beta2 mikroglobulin med hjälp av moderna blodreningsmetoder: högflödeshemodialys på syntetiska membran, vilket förbättrar absorptionen av beta2-mikroglobulin, hemofiltrering och immunosorption. Dessa metoder kan minska koncentrationen av prekursorprotein med cirka 33 %, vilket kan fördröja eller bromsa utvecklingen av dialysamyloidos. Den enda verkligt effektiva behandlingen är dock njurtransplantation. Efter transplantation minskar beta2- _{mikroglobulinhalten} till normala värden, vilket åtföljs av ett snabbt försvinnande av de kliniska tecknen på amyloidos, även om amyloidavlagringar i skelettet kvarstår i många år. Minskningen av sjukdomssymtom är uppenbarligen förknippad med den antiinflammatoriska effekten av immunsuppressiv behandling efter transplantation och, i mindre utsträckning, med upphörande av hemodialysprocedurer.

Behandling av ärftlig amyloid neuropati

Behandlingen som föredras för amyloidos av ATTR-typ är levertransplantation, vilket avlägsnar källan till amyloidogen prekursorsyntes. Om det efter denna operation inte finns några tecken på avancerad neuropati kan patienten anses vara praktiskt taget botad.

Njurersättningsterapi

Eftersom kronisk njursvikt är en av de främsta dödsorsakerna hos patienter med systemisk amyloidos, förbättrar hemodialys eller kontinuerlig ambulatorisk peritonealdialys prognosen för dessa patienter. Överlevnaden för patienter med amyloidos under hemodialys, oavsett typ, är jämförbar med överlevnaden för patienter med andra systemiska sjukdomar och diabetes mellitus. Samtidigt noteras god och tillfredsställande rehabilitering hos 60% av patienterna med AA- och AL-typer av sjukdomen. Hjärt- och kärlskador är den främsta dödsorsaken hos patienter med amyloidos under hemodialys. Kontinuerlig ambulatorisk PD har vissa fördelar jämfört med hemodialys, eftersom det inte finns något behov av permanent kärlåtkomst, arteriell hypotoni uppstår inte under dialysproceduren, och hos patienter med AL-typ amyloidos är avlägsnande av immunoglobulinlätta kedjor möjligt under proceduren. Njurtransplantation är lika effektiv vid båda typerna av systemisk amyloidos. Femårsöverlevnaden för patienter och transplantationer är 65 respektive 62% och är jämförbar med motsvarande indikatorer i andra patientgrupper med kronisk njursvikt.

Njurtransplantation är indicerad för patienter med långsam progression av amyloidos utan hjärt- eller magtarmproblem. Enligt olika data förekommer amyloidos i den transplanterade njuren hos cirka 30 % av patienterna, men det orsakar transplantationsförlust hos endast 2–3 % av patienterna.