Parkinsons sjukdom - orsaker och patogenes

Parkinsons sjukdom är en progressiv neurologisk sjukdom som främst kännetecknas av motoriska symtom som stelhet, hypokinesi och tremor.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Orsaker till Parkinsons sjukdom

Utvecklingen av Parkinsonism är multifaktoriell och kan vara förknippad med effekterna av vissa toxiner, såsom mangan, kolmonoxid och MPTF.

Externa orsaker

Mangan. Parkinsonism hos försöksdjur och gruvarbetare kan uppstå under påverkan av höga koncentrationer av mangan. Långvarig och kronisk yrkesmässig exponering för Mn (> 1 mg/m3) är en riskfaktor för Parkinsons sjukdom. Den patomorfologiska grunden för manganparkinsonism är förlusten av neuroner i globus pallidus och substantia nigra, troligen som ett resultat av metallens direkta toxiska effekt. [ 4 ]

Kolmonoxid (CO). Parkinsonism kan orsakas av exponering för höga halter av kolmonoxid. I en studie av 242 patienter med kolmonoxidförgiftning (CO) som undersöktes mellan 1986 och 1996, diagnostiserades parkinsonism hos 23 (9,5%). [ 5 ] Denna variant av toxisk parkinsonism svarar vanligtvis inte på levodopa-läkemedel, vilket hjälper till att skilja den från Parkinsons sjukdom. Syndromet är baserat på att neuroner i striatum och globus pallidus dör. [ 6 ]

MPTP (neurotoxin 1-metyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin). Flera drogmissbrukare som injicerade intravenöst meperidin blandat med MPTP utvecklade akut parkinsonsyndrom. Detta reproducerades senare hos försöksdjur genom att enbart injicera MPTP. MPTP tros omvandlas av MAO typ B till en aktiv metabolit, MPP+, som ackumuleras i dopaminerga terminaler via dopamins högaffinitetstransportsystem. I dopaminerga neuroner lagras MPP+ bundet till neuromelanin. Genom att långsamt frisätta det hämmar det komplex I i den mitokondriella elektrontransportkedjan, vilket främjar överdriven bildning av fria radikaler som är toxiska för neuroner. Även om MPP+ kan hämma komplex I i andra celler, frisätter de det snabbare än dopaminerga neuroner. [ 7 ]

PET-skanningar av flera asymptomatiska individer som fick MPTF visade en minskning av antalet dopaminerga terminaler. Flera av dessa individer utvecklade senare Parkinsonsymtom, vilket ytterligare stöder idén att åldersrelaterad neuronal förlust kan bidra till sjukdomen.

Många studier har kopplat exponering för bekämpningsmedel till en ökad risk för Parkinsons sjukdom. [ 8 ] Andra föreslagna risker inkluderar att bo på landsbygden och vissa yrken.

Rökning, koffein och användning av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) verkar minska risken för Parkinsons sjukdom, medan en lipidfattig kost med lågt mjölkintag, högt kaloriintag och huvudskada kan öka risken.[ 9 ]

Den ökade risken för Parkinsons sjukdom (PD) hos män jämfört med kvinnor är välkänd; män löper ungefär dubbelt så stor risk att utveckla sjukdomen som kvinnor. Experimentella data stöder en potentiell neurobeskyddande roll för östrogener. [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

En analys av hälsodata från fler än 62 miljoner människor i USA har funnit ett samband mellan att få sin blindtarm bortopererad och en ökad risk att utveckla Parkinsons sjukdom. Studien fann att sannolikheten för att utveckla Parkinsons sjukdom ökade mer än tre gånger efter en blindtarmsoperation och påverkades inte av ålder, kön eller etnicitet.

Genetiska orsaker

Det finns flera former av Parkinsons sjukdom, varav några (<5 %) är monogena, dvs. orsakade av mutationer i enskilda gener. För närvarande har sex gener identifierats för den kliniskt klassiska formen av parkinsonism, inklusive tre autosomalt dominanta (SNCA, LRRK2, VPS35) och tre autosomalt recessiva (Parkin, PINK1, DJ-1). Dessutom finns det många gener som orsakar atypiska former av parkinsonism. [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Patogenesen av Parkinsons sjukdom

Den patomorfologiska grunden för Parkinsons sjukdom är en minskning av antalet dopaminproducerande neuroner i substantia nigra och, i mindre utsträckning, ventrala tegmentum. Innan dessa neuroner dör bildas eosinofila cytoplasmiska inneslutningar, så kallade Lewykroppar, i dem. Förlusten av mer än 80 % av pigmenterade dopaminerga neuroner i substantia nigra leder till en signifikant minskning av antalet presynaptiska dopaminerga ändelser och följaktligen dopaminåterupptagszoner och en minskning av aktiviteten hos tyrosinhydroxylas, samt en minskning av dopaminhalten i putamen. I mindre utsträckning berövas nucleus caudatus, nucleus accumbens och frontala cortex, som huvudsakligen får innervation från ventrala tegmentum, dopaminerg innervation. Nivåerna av dopaminmetaboliter såsom homovanillinsyra eller dihydroxifenylacetat minskar i mindre utsträckning än dopamin självt, vilket indikerar ökad dopaminomsättning och ökad aktivitet hos de återstående dopaminerga terminalerna. Obduktionsstudier har visat att antalet dopamin D1- och D2-receptorer är förhöjt hos obehandlade patienter med Parkinsons sjukdom. Emellertid observeras inga sådana förändringar hos behandlade patienter, vare sig på grund av långvarig läkemedelsstimulering av dessa receptorer eller sekundära förändringar i postsynaptiska striatala neuroner. [ 16 ]

På grund av minskad dopaminfrisättning försvagas B2-medierad striatal hämning, vilket leder till hyperaktivitet i den indirekta vägen. Samtidigt försvagas D1-medierad striatal stimulering, vilket leder till minskad aktivitet i den direkta vägen. Enligt denna modell har patienter med Parkinsons sjukdom svårt att utföra uppgifter relaterade till implementeringen av sekventiella rörelser - på grund av minskad funktion i den direkta vägen, och det finns överdriven hämning av samtidiga rörelser, vilket leder till oligokinesi och bradykinesi - på grund av ökad aktivitet i den indirekta vägen.

Vid Parkinsons sjukdom minskar antalet noradrenerga neuroner i locus coeruleus, och sedan noradrenerga ändelser i hjärnans främre delar. Hos djur med experimentell parkinsonism fann man en ökad acetylkolinomsättning i hjärnan, men dessa förändringar bekräftades inte i studier av patienter med parkinsonism. Hos patienter med Parkinsons sjukdom minskar muskarina kolinerga receptorantagonister (antikolinergika) svårighetsgraden av symtom, särskilt tremor.

Hos obehandlade försöksdjur med experimentell parkinsonism noterades antalet GABA-receptorer i det externa segmentet av globus pallidus och dess ökning i det interna segmentet av globus pallidus och substantia nigra. Dessa data överensstämmer med antagandena om hyperaktivitet i den indirekta vägen och hypoaktivitet i den direkta vägen vid Parkinsons sjukdom. GABA-receptoragonister kan ha en gynnsam effekt vid Parkinsons sjukdom genom att dämpa den stressinducerade förvärringen av symtom. I studier av hjärnan hos patienter med Parkinsons sjukdom noterades minskade serotoninnivåer, men det finns inga övertygande bevis för en minskning av antalet neuroner i raphe-kärnorna. Hos patienter med Parkinsons sjukdom som lider av depression är innehållet av serotonerga markörer i cerebrospinalvätskan lägre än hos patienter utan depression. Därför används antidepressiva medel som verkar på det serotonerga systemet ofta för att behandla affektiva störningar vid Parkinsons sjukdom. [ 17 ]

Höga koncentrationer av enkefalin och dynorfin har hittats i striatum. Den förra är huvudsakligen koncentrerad i GABAerga projektionsneuroner i den indirekta vägen, den senare i GABAerga neuroner i den direkta vägen. Även om höga koncentrationer av opioid- och cannabinoidreceptorer har hittats i globus pallidus och substantia nigra, har det praktiskt taget inte gjorts några studier av effekten av opioider och cannabinoider vid Parkinsonism.

Även om glutamat, substans P, neurotensin, somatostatin och kolecystokinin också kan vara involverade i patogenesen av Parkinsons sjukdom, finns det för närvarande inga medel som selektivt påverkar dessa system. [ 18 ] Ur teoretisk synvinkel kan hämning av glutamaterg transmission i de kortikostriatala eller subtalamopallidala vägarna vara effektiv vid Parkinsons sjukdom. Kliniska prövningar pågår dock för närvarande för att testa denna hypotes. [ 19 ]

Selektiv känslighet. Förlusten av dopaminerga neuroner vid Parkinsons sjukdom kan bero på flera faktorer. För det första finns det en åldersrelaterad minskning av antalet dopaminerga celler. Både patologiska studier efter döden och data från positronemissionstomografi visar att människor upplever en naturlig förlust av dopaminerga neuroner och deras terminaler med åldern. Detta fenomen, i kombination med genetiska och miljömässiga faktorer, kan förklara ökningen av Parkinsons sjukdomsincidens med åldern. Det är möjligt att vissa individer föds med ett lägre antal dopaminerga neuroner. Följaktligen kan man anta att även som ett resultat av normalt åldrande kommer antalet neuroner att falla under tröskeln för utveckling av symtom. Hos andra är genetiska faktorer i spel som accelererar den åldersrelaterade förlusten av neuroner. Det har noterats att hos patienter som i sin ungdom exponerades för vissa toxiner eller infektiösa agens som minskar antalet dopaminerga neuroner kan symtomen förvärras med åldern, troligen som ett resultat av "överlagringen" av processen med åldersrelaterad neurondöd. [ 20 ]

Endast en liten andel av patienter med Parkinsons sjukdom har en familjär natur, och den genetiska defekten kan ärvas autosomalt dominant eller överföras med mitokondriegenomet från modern. I flera familjer med en autosomalt dominant typ av nedärvning av parkinsonism identifierades en mutation i alfa-synukleingenen. Det upptäcktes senare att alfa-synuklein är huvudkomponenten i Lewykroppar. I detta avseende antas det att ackumulering och patologisk aggregering av alfa-synuklein kan vara en nyckelfaktor som leder till celldöd genom stimulering av mekanismerna för programmerad cellulär självmord (apoptos). I detta fall kan ackumuleringen av alfa-synuklein vara förknippad med genetiskt betingade förändringar i dess struktur, posttranslationella patologiska förändringar i dess konformation eller dysfunktion i de system som förhindrar ackumulering av proteiner i cellen och säkerställer deras metaboliska nedbrytning. En betydande andel av patienter med Parkinsons sjukdom har mitokondriell dysfunktion, vilket kan bidra till ökad bildning av fria radikaler, en biprodukt av ineffektiv energimetabolism. Substantia nigra innehåller normalt höga koncentrationer av antioxidanta ämnen (fria radikalfångare) såsom glutation och katalas, men deras nivåer i hjärnan är signifikant reducerade vid Parkinsons sjukdom. Det är möjligt att en obalans i bildandet och neutraliseringen av fria radikaler spelar en viktig roll i patogenesen av denna sjukdom. [ 21 ]

Exogena faktorer. Influensapandemin som bröt ut efter första världskriget åtföljdes av sällsynta fall av Economo-encefalit. Dessa patienter utvecklade ett akut parkinsonsyndrom, vilket ofta åtföljdes av ytterligare manifestationer såsom okulogyriska kriser. Hos andra patienter utvecklades liknande manifestationer månader eller år efter sjukdomens akuta fas. Patologisk undersökning av hjärnan hos patienter med postencefalitisk parkinsonism avslöjade neurofibrillära trassel i substantia nigra, snarare än de Lewykroppar som är karakteristiska för Parkinsons sjukdom. Man tror att det orsakande medlet till sjukdomen var ett virus som kunde penetrera neuronerna i substantia nigra och leda till deras förstörelse, vilket orsakade parkinsonsyndrom omedelbart eller fördröjt. Detta virus var orsaken till ett betydande antal fall av parkinsonism från och med 1930-talet. Därefter beskrevs fall av parkinsonism orsakad av encefalit av andra etiologier. [ 22 ]