Exomesin

Exomesin är en enzymhämmare, tillhör kategorin hormonantagonister, liksom liknande läkemedel.

Indikationer Exomesin

Det är indicerat som adjuvant behandling i tidiga stadier av bröstcancerutveckling (med ospecificerat eller positivt östrogenreceptortest) hos postmenopausala patienter - för att minska risken för kontralaterala, lokoregionala och fjärrmetastaser.

Som första linjens läkemedel vid behandling av avancerad bröstcancer (med positivt hormonreceptortest) hos kvinnor i det inducerade eller naturliga postmenopausstadiet.

Som andrahandsbehandling vid behandling av utbredd bröstcancer hos kvinnor under inducerad eller naturlig postmenopaus, som också har uppvisat progression av patologin efter användning av monoterapi med antiöstrogener.

Som tredje linjens läkemedel för behandling av avancerad bröstcancer hos postmenopausala kvinnor som också har uppvisat sjukdomsprogression efter polyhormonell behandling.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Släpp formulär

Den tillverkas i tablettform. En blisterförpackning innehåller 10 tabletter, en förpackning innehåller 3 blisterremsor.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Farmakodynamik

Exemestan är en steroidliknande aromatashämmare (irreversibel form), med liknande struktur som den naturliga komponenten androstendion. Under postmenopausen produceras östrogener i den kvinnliga kroppen huvudsakligen genom att omvandla androgener till dem - under påverkan av aromatasenzymet i perifera vävnader.

Östrogenblockad genom aromatashämning är en effektiv, selektiv hormonell metod för behandling av postmenopausal bröstcancer.

Oral administrering av läkemedlet i postmenopausala stadier minskar serumöstrogennivåerna signifikant redan vid en dos på 5 mg. Läkemedlet uppnådde maximal suppression (> 90 %) med doser på 10-25 mg. Som ett resultat av användning av en daglig dos på 25 mg av läkemedlet hos patienter med bröstcancer minskade den totala aktiviteten av aromatassubstansen med 98 %.

Exemestan har ingen östrogen eller progestogen effekt. Den svaga androgena effekten beror troligen på 17-hydroderivatet och observeras främst vid användning av läkemedlet i höga doser.

Som ett resultat av studien av läkemedlets effekt på kroppen under dess långvariga användning fann man ingen signifikant effekt av binjurarna på processen för biosyntes av aldosteron eller kortisol. Deras nivå mättes före eller efter att man tagit ett ACTH-prov - detta visar läkemedlets selektivitet i förhållande till andra enzymer involverade i steroidogen metabolism. Detta gör att vi kan överge HRT med mineralokortikoider och GCS.

En liten ökning av nivåerna av FSH, såväl som LH i serum, observerades även vid små doser. Men denna effekt är förväntad för denna farmakologiska kategori och är förmodligen en konsekvens av återkoppling på hypofysnivå. Det beror på en minskning av östrogennivån, vilket resulterar i att frisättningen av gonadotropiner genom hypofysen stimuleras (inklusive under postmenopausen).

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Farmakokinetik

Efter intern användning absorberas läkemedlet snabbt. Merparten av dosen absorberas från mag-tarmkanalen. Biotillgänglighetsindexet hos människor är okänt, men det finns förslag om att det begränsas av en signifikant förstapassageeffekt i levern. Hos djur är detta index 5 %.

Vid en engångsdos av läkemedlet uppnås maximal plasmakoncentration (18 ng/ml) efter 2 timmar. Det visade sig att intag med mat accelererar absorptionen, och plasmaindikatorn ökar med 40 % jämfört med samma nivå efter intag på tom mage.

Läkemedlets distributionsvolym (utan korrigering för oral biotillgänglighet) är 20 000 l. Farmakokinetiken är linjär och den terminala halveringstiden är 24 timmar. Syntesen med plasmaprotein är 90 % oavsett läkemedelskoncentration. Den aktiva komponenten syntetiseras tillsammans med sönderfallsprodukter med erytrocyter.

Upprepad användning av exemestan resulterar inte i oväntad ansamling av substansen i kroppen.

Den aktiva substansen metaboliseras genom oxidation av metylradikalen vid position 6 med hjälp av CYP 3A4-isoenzymet, eller genom reduktion av 17-ketogruppen med aldoketoreduktas med efterföljande konjugering. Clearancehastigheten för exemestan är cirka 500 l/timme (utan eventuella justeringar för oral biotillgänglighet).

Med avseende på aromatashämning är nedbrytningsprodukterna av exemestan antingen helt inaktiva eller mindre aktiva än modersubstansen. Administrering av en engångsdos av 14C-märkt förening visade att elimineringen av läkemedlet och dess nedbrytningsprodukter generellt skedde under cirka 1 vecka. Dosen utsöndrades i lika delar (40 % vardera) i avföring och urin. Cirka 0,1–1 % av den radioaktiva dosen eliminerades oförändrad (radioaktivt märkt ämne) i urinen.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Dosering och administrering

Den rekommenderade dagliga dosen är 25 mg (1 tablett). Drick en gång om dagen, helst efter måltid.

Vid tidig bröstcancer bör behandlingen pågå till slutet av 5 år av sekventiell kombinationshormonbehandling (tamoxifen och senare exemestan) eller kortare om avlägsna eller lokala metastaser eller en kontralateral tumör uppstår.

Patienter med avancerad bröstcancer behöver ta läkemedlet tills cancern fortskrider märkbart.

För patienter med lever- eller njursvikt är ingen dosjustering nödvändig.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Använd Exomesin under graviditet

Det finns inga kliniska data om användning av Exomesin hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat att läkemedlet har reproduktionstoxicitet, vilket är anledningen till att dess användning under graviditet är förbjuden.

Kontra

Kontraindikationer inkluderar: intolerans mot läkemedlets aktiva komponent eller hjälpämnen, samt premenopausala perioden.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Bieffekter Exomesin

Sammantaget tolererades läkemedlet väl under kliniska prövningar (vid den rekommenderade dagliga dosen på 25 mg), och biverkningarna var generellt måttliga till milda:

• metaboliska processer: anorexi utvecklas ofta;
• psykiska störningar: främst sömnlöshet, också ganska ofta förekom utveckling av depression;
• nervsystemets organ: ofta – huvudvärk, ganska ofta också – uppkomst av yrsel eller karpaltunnelsyndrom, sällan – en känsla av dåsighet;
• hjärt-kärlsystemet: värmevallningar (mycket vanligt);
• matsmältningssystemet: illamående observeras oftast, men buksmärtor, dyspepsi, diarré, förstoppning och kräkningar kan ofta utvecklas;
• subkutan vävnad och hud: mycket ofta ökar svettningen, alopeci och hudutslag observeras också ganska ofta;
• skelett- och bensystem: mycket ofta förekommer smärta i skelettmusklerna, såväl som i lederna (utveckling av artralgi och, mer sällan, artros, artrit, smärta i muskler, lemmar eller rygg, och utöver detta, en stel känsla i lederna), frakturer eller osteoporos uppstår ofta;
• systemiska störningar: främst utveckling av trötthet, mindre ofta uppträder perifer svullnad eller smärta, asteni utvecklas ganska sällan.

[ 24 ], [ 25 ]

Överdos

Kliniska studier har visat god tolerans av läkemedlet efter att friska frivilliga tagit en engångsdos på upp till 800 mg, samt efter att patienter med utbredd bröstcancer (under klimakteriet) tagit en dos på upp till 600 mg. Storleken på en engångsdos av läkemedlet som kan leda till utveckling av symtom som är farliga för hälsa och liv är okänd. Dödsfall hos djur inträffade efter administrering av en engångsdos som översteg den rekommenderade dosen till människa 2000 respektive 4000 gånger (i termer av dos per mg/m2 ⁾.

Läkemedlet har ingen specifik motgift; symtomatisk behandling krävs vid överdosering. Stödjande åtgärder krävs också - konstant övervakning av patienten, samt noggrann övervakning av alla vitala tecken.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Interaktioner med andra droger

In vitro-tester har visat att läkemedlet metaboliseras av hemoprotein 450 (CYP) 3A4 och aldoketoreduktas. Läkemedlet blockerar inte något av de viktigaste CYP-isoenzymerna. Specifik hämning av CYP 3A4-elementet av substansen ketokonazol har ingen märkbar effekt på Exomesins farmakokinetiska egenskaper.

När man studerade interaktionen med substansen rifampicin (en uttalad hämmare av CYP 450-elementet) fann man att dess kombination (vid en daglig dos på 600 mg) med en engångsdos av Exomesin minskar AUC-nivån för det senare med 54 % och toppkoncentrationsindikatorn med 41 %. Man tror att kombination med antikonvulsiva medel (till exempel karbamazepin eller fenytoin), rifampicin, samt växtbaserade läkemedel som innehåller johannesört (det inducerar CYP3A4-elementet) kan minska läkemedlets effektivitet.

Exemestan bör kombineras med försiktighet med läkemedel med ett litet läkemedelsspektrum som också metaboliserar CYP3A4-elementet. Det finns data om klinisk erfarenhet av kombinerad användning av exomesin och andra antitumörläkemedel.

Läkemedlet är förbjudet att kombineras med läkemedel som innehåller östrogener, eftersom deras kombination orsakar en negativ farmakologisk effekt.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Förvaringsförhållanden

Förvaras under normala förhållanden för läkemedel, utom räckhåll för små barn. Temperatur – högst 25 °C.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Hållbarhetstid

Exomesin är lämpligt för användning i 3 år från läkemedlets tillverkningsdatum.

[ 42 ]