Genetisk screening

Genetisk testning kan användas när det finns risk för att en viss genetisk sjukdom förekommer i en familj. Sådan testning är endast acceptabel när sjukdomens genetiska arvsmönster är väl förstådd, effektiv behandling är möjlig och tillförlitliga, validerade, mycket känsliga, specifika och ofarliga testmetoder används. Förekomsten i en given generation måste vara tillräckligt hög för att motivera den ansträngning som testningen innebär.

Genetisk testning kan syfta till att identifiera heterozygoter som bär på en gen för en recessiv sjukdom men inte uttrycker den (t.ex. Tay-Sachs sjukdom hos ashkenaziska judar, sicklecellanemi hos svarta, talassemi hos flera etniska grupper). Om ett heterozygot par också har en heterozygot riskerar paret att få ett drabbat barn.

Testning kan vara nödvändig innan symtom uppstår om det finns en familjehistoria av en allvarlig ärftlig sjukdom som manifesterar sig senare i livet (t.ex. Huntingtons sjukdom, bröstcancer). Testning avgör risken att utveckla sjukdomen, så en person kan vidta förebyggande åtgärder senare. Om ett test visar att en person är bärare av sjukdomen kan de också fatta beslut om att få avkomma.

Prenatal testning kan också inkludera fostervattensprov, provtagning av korionvillus, navelsträngsblodtest, blodprov från modern, serumtest från modern eller fosterinspärrning. Vanliga orsaker till prenatal testning inkluderar moderns ålder (över 35); en familjehistoria av en sjukdom som kan diagnostiseras genom prenatal testning; onormala serumtester från modern; och vissa symtom som uppstår under graviditeten.

Screening av nyfödda möjliggör användning av profylax (specialkost eller ersättningsterapi) för fenylpyruvisk oligofreni, galaktosdiabetes och hypotyreos.

Skapa en familjesläktforskning. Genetisk rådgivning använder i stor utsträckning skapandet av en familjesläktforskning (släktträd). I detta fall används konventionella symboler för att beteckna familjemedlemmar och ge nödvändig information om deras hälsa. Vissa familjesjukdomar med identiska fenotyper har flera arvsmodeller.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Mitokondriella DNA-avvikelser

Mitokondriet innehåller en unik rund kromosom som bär information om 13 proteiner, olika RNA och flera reglerande enzymer. Information om mer än 90 % av mitokondriella proteiner finns dock i kärngener. Varje cell innehåller flera hundra mitokondrier i sin cytoplasma.

Mitokondriella störningar kan bero på mitokondriella avvikelser eller avvikelser i kärn-DNA (t.ex. störningar, duplikationer, mutationer). Vävnader med hög energi (t.ex. muskler, hjärta, hjärna) löper särskild risk för dysfunktion på grund av mitokondriella avvikelser. Olika typer av vävnadsdysfunktion korrelerar med specifika mitokondriella DNA-avvikelser.

Mitokondriella avvikelser ses vid många vanliga sjukdomar, såsom vissa former av Parkinsons sjukdom (som kan orsaka utbredda mitokondriella deletionsmutationer i basala ganglierceller) och många andra typer av muskelsjukdomar.

Mitokondriella DNA-avvikelser bestäms av moderns arv. Hela mitokondrierna ärvs från äggets cytoplasma, så alla avkommor till en drabbad mor riskerar att ärva sjukdomen, men det finns ingen risk att ärva sjukdomen från en drabbad far. Mångfalden av kliniska manifestationer är en regel, vilket delvis kan förklaras av variationen i kombinationer av ärftliga mutationer och normalt mitokondriellt genom (heteroplasma) hos celler och vävnader.

Mitokondriella störningar

Överträdelse	Beskrivning
Kronisk progressiv extern oftalmoplegi	Progressiv förlamning av de extraokulära musklerna, vanligtvis föregången av bilateral, symmetrisk, progressiv hängande rörelse, med början månader eller år före förlamningen
Kearns-Sayre syndrom	En multisystemvariant av kronisk progressiv extern oftalmoplegi som också orsakar hjärtblock, retinal pigmentdegeneration och CNS-degeneration
Lebers ärftliga optiska neuropati	En intermittent men ofta förödande bilateral synförlust som oftast uppstår i tonåren på grund av en punktmutation i mitokondriellt DNA
Murphs syndrom	Myokloniska anfall, grova röda fibrer, demens, ataxi och myopati
Melass syndrom	Mitokondriell encefalomyopati, laktat acidos och strokeliknande attacker
Pearsons syndrom	Sideroblastisk anemi, pankreasinsufficiens och progressiv leversjukdom som börjar under de första månaderna i livet och ofta slutar med barnets död

Enstaka gendefekter

Genetiska sjukdomar som orsakas av en defekt i endast en gen ("Mendelska sjukdomar") är de enklaste att analysera och de mest grundligt studerade hittills. Vetenskapen har beskrivit många specifika sjukdomar av detta slag. Defekter i enskilda genen kan vara autosomala eller X-länkade, dominanta eller recessiva.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Autosomalt dominant drag

Endast en autosomal allel av en gen krävs för att uttrycka ett autosomalt dominant egenskaper; det betyder att både heterozygoten och homozygoten av den onormala genen påverkas.

Generellt sett gäller följande regler här:

• En sjuk person har en sjuk förälder.
• En heterozygot drabbad förälder och en frisk förälder har i genomsnitt lika många drabbade och friska barn, vilket innebär att risken att utveckla sjukdomen är 50 % för varje barn.
• Friska barn till en sjuk förälder för inte vidare egenskapen till sina avkommor.
• Män och kvinnor löper lika stor risk att utveckla sjukdomen.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Autosomalt recessivt drag

Ett autosomalt recessivt anlag kräver två kopior av den onormala allelen för att uttryckas. I vissa generationer är andelen heterozygoter (bärare) hög på grund av en initiatoreffekt (dvs. gruppen startades av flera personer, varav en var bärare) eller på grund av att bärare har en selektiv fördel (t.ex. heterozygositet för sicklecellanemi skyddar mot malaria).

I allmänhet gäller följande arvsregler:

• Om friska föräldrar har ett sjukt barn är båda föräldrarna heterozygota och i genomsnitt kommer ett av fyra barn att vara sjukt, ett av två kommer att vara heterozygot och ett av fyra kommer att vara friskt.
• Alla barn till den drabbade föräldern och den genotypiskt normala individen är fenotypiskt normala heterozygoter.
• I genomsnitt är hälften av barnen till en sjuk person och en heterozygot bärare infekterade, 1/3 är heterozygota.
• Alla barn till två sjuka föräldrar blir sjuka.
• Män och kvinnor löper lika stor risk att bli smittade.
• Heterozygota bärare är fenotypiskt normala men är bärare av egenskapen. Om egenskapen orsakas av en defekt i ett specifikt protein (såsom ett enzym) har en heterozygot person vanligtvis en begränsad mängd av det proteinet. Om sjukdomen är känd kan molekylärgenetiska tekniker identifiera heterozygota, fenotypiskt normala individer.

Släktingar är mer benägna att ärva samma mutanta allel, vilket är anledningen till att äktenskap mellan nära släktingar (blodäktenskap) ökar sannolikheten för att få sjuka barn. I ett förälder-barn- eller syskonpar ökar risken för att få ett sjukt barn på grund av förekomsten av 50 % av samma gener.

[ 13 ], [ 14 ]

X-länkad dominant

X-länkade dominanta egenskaper bärs på X-kromosomen. De flesta är mycket sällsynta. Män är vanligtvis svårare drabbade, men kvinnor som bara bär på en onormal allel drabbas också, men i mindre grad.

I allmänhet gäller följande arvsregler:

• En sjuk man för vidare egenskapen till alla sina döttrar, men inte till sina söner; om en sjuk man däremot gifter sig med en sjuk kvinna kan de få en sjuk son.
• Drabbade heterozygota kvinnor för egenskapen vidare till hälften av sina barn, oavsett kön.
• Drabbade homozygota kvinnor för egenskapen vidare till alla sina barn.
• Dubbelt så många sjuka kvinnor som män bär på egenskapen, såvida den inte har orsakat dödsfall hos män.

X-länkad dominant nedärvning kan vara svår att skilja från autosomalt dominant nedärvning utan användning av molekylära tester. Detta kräver stora stamtavlor med särskild uppmärksamhet på barn till drabbade föräldrar, eftersom överföring av egenskapen från man till man utesluter X-länkning (män överför endast Y-kromosomer till sina söner). Vissa X-länkade dominanta sjukdomar orsakar dödlighet hos män.

X-länkad recessiv gen

X-länkade recessiva egenskaper bärs på X-kromosomen.

I allmänhet gäller följande arvsregler:

• Nästan alla patienter är män.
• Heterozygota kvinnor är vanligtvis fenotypiskt normala, men som bärare kan de föra vidare abnormiteten till sina barn (dock kan egenskapen representera en ny mutation i mannens kropp).
• En sjuk man för aldrig detta drag vidare till sina söner.
• Alla döttrar till en sjuk man är bärare av egenskapen.
• En kvinnlig smittbärare överför djävulen till hälften av sina söner.
• Egenskapen förs inte vidare till döttrar till en bärarmamma (såvida de inte ärvt egenskapen – såsom färgblindhet – från sin far), men hälften av dem är bärare.

En drabbad kvinna måste vanligtvis äga den onormala genen på båda X-kromosomerna (homozygot) för att egenskapen ska uttryckas, dvs. hon måste ha en drabbad far och en mor med mutationen antingen heterozygot eller homozygot.

Ibland uttrycks genen i viss utsträckning hos kvinnor som är heterozygota för X-länkade mutationer, men sådana kvinnor är sällan lika svårt drabbade som män som bara har ett par gener (hemizygota). Heterozygota kvinnor kan drabbas om det sker en strukturell kromosomal omorganisering (t.ex. X-autosom-translokation, saknad eller förstörd X-kromosom) eller sned X-inaktivering. Det senare inträffar tidigt i utvecklingen och involverar vanligtvis slumpmässig men balanserad inaktivering av X-kromosomen som ärvts från antingen fadern eller modern. Ibland sker dock det mesta av inaktiveringen i X-kromosomen som ärvts från en förälder; detta fenomen kallas sned X-inaktivering.

Kodominans

Vid kodominant nedärvning skiljer sig heterozygoters fenotyp från båda homozygoternas fenotyp. Varje allel på ett genetiskt lokus har vanligtvis en distinkt effekt. Till exempel känns kodominans igen i blodgruppsantigener (t.ex. AB, MN), leukocytantigener (t.ex. DR4, DR3), serumproteiner med olika elektroforetiska mobiliteter (t.ex. albumin, taktilt globulin) och enzymatiska processer (t.ex. paraoxonas).

[ 15 ], [ 16 ]

Multifaktoriellt arv

Många egenskaper (som längd) är fördelade längs en parabolisk kurva (en normalfördelning); denna fördelning överensstämmer med den polygena definitionen av en egenskap. Varje egenskap bidrar till eller subtraherar från egenskapen, oberoende av andra gener. I denna fördelning befinner sig väldigt få personer i extremerna, och de flesta befinner sig i mitten, eftersom människor inte ärver flera faktorer som alla verkar i samma riktning. Olika miljöfaktorer som påskyndar eller saktar ner slutresultatet bidrar till normalfördelningen.

Många relativt vanliga medfödda sjukdomar och familjära sjukdomar är resultatet av multifaktoriell nedärvning. Hos en drabbad person är sjukdomen summan av genetiska och miljömässiga faktorer. Risken att utveckla egenskapen är betydligt högre hos första gradens släktingar (som delar 50 % av den drabbade personens gener) än hos mer avlägsna släktingar, som sannolikt bara ärver ett fåtal onormala gener.

Vanliga sjukdomar orsakade av flera faktorer inkluderar högt blodtryck, åderförkalkning, diabetes, cancer, ryggmärgssjukdomar och artrit. Många specifika gener kan diagnostiseras. Genetiska predispositionsfaktorer, inklusive familjehistoria, biokemiska och molekylära parametrar, kan hjälpa till att identifiera personer som riskerar att utveckla en sjukdom så att förebyggande åtgärder kan vidtas.

Okonventionellt arv

Mosaicism. Mosaicism är närvaron av två eller flera cellinjer som skiljer sig åt i genotyp eller fenotyp men härstammar från samma zygot. Sannolikheten för mutation är hög under celldelning i alla stora flercelliga organismer. Varje gång en cell delar sig sker uppskattningsvis fyra eller fem förändringar i genomet. Således har alla stora flercelliga organismer subkloner av celler med något olika genetiska sammansättningar. Dessa somatiska mutationer – mutationer som sker under mitotisk celldelning – kanske inte resulterar i ett tydligt definierat drag eller sjukdom, men kan klassificeras som sjukdomar som resulterar i fläckvisa förändringar. Till exempel orsakar McCune-Albright syndrom fläckvisa dysplastiska förändringar i ben, endokrina körtelavvikelser, fläckvisa pigmentförändringar och, mycket sällan, hjärt- eller leveravvikelser. Om en sådan mutation inträffade i alla celler skulle det orsaka tidig död, men mosaiker (chimärer) överlever eftersom normala vävnader stöder de onormala vävnaderna. Ibland verkar en förälder med en enda gensjukdom ha en mild form av sjukdomen men är egentligen en mosaik. Avkomman kan drabbas allvarligare om de ärver en embryonal cell med en mutation i allelen och därför har en abnormalitet i varje cell. Kromosomal mosaicism förekommer i vissa embryon och kan detekteras i moderkakan genom provtagning av korionvillus. De flesta embryon och foster med kromosomavvikelser får spontana missfall. Förekomsten av normala celler tidigt i utvecklingen kan dock stödja vissa kromosomavvikelser, vilket gör att barnet kan födas levande.

Genomisk prägling. Genomisk prägling är det differentiella uttrycket av genetiskt material beroende på om det ärvs från modern eller fadern. Skillnaden i uttryck beror på differentiell aktivering av genen. Genomisk prägling är beroende av vävnad och utvecklingsstadium. Bialleliskt, eller biparentalt, uttryck av en allel kan förekomma i vissa vävnader, medan uttryck av allelen som ärvs från en förälder sker i andra vävnader. Beroende på om det genetiska uttrycket ärvs maternellt eller faderligt kan ett nytt syndrom uppstå om genen har präglats genomiskt. Särskild uppmärksamhet bör ägnas åt genomisk prägling om störningar eller sjukdomar har överförts mellan generationer.

Uniparental disomi. Uniparental disomi uppstår när två kromosomer i ett par ärvs från endast en förälder. Detta är extremt sällsynt och tros bero på trisomisk avvikelse. Det betyder att zygoten ursprungligen hade tre kromosomer, men en förlorades, vilket resulterade i den aktuella disomin i en tredjedel av fallen. Imprinting-effekter kan uppstå eftersom det inte finns någon information om den andra föräldern. Om det finns kopior av samma kromosom (isodisomi) som innehåller en onormal allel för en autosomal recessiv sjukdom, riskerar drabbade individer att utveckla sjukdomen även om endast en förälder bär på den.

Triplett- (trinukleotid-) upprepningsrubbningar. En nukleotidtriplett förekommer ofta och har ibland många upprepningar. Det händer att antalet tripletter i en gen ökar från generation till generation (en normal gen har relativt få triplettupprepningar). När en gen överförs från en generation till nästa, eller ibland som ett resultat av celldelning i kroppen, kan triplettupprepningen växa och öka, vilket hindrar genen från att fungera normalt. Denna ökning kan detekteras genom molekylär testning, denna typ av genetisk förändring är inte vanlig, men förekommer vid vissa sjukdomar (t.ex. dystrofisk myotoni, fragil X-syndrom), särskilt de som involverar centrala nervsystemet (t.ex. Huntingtons sjukdom).

Förväntan. Förväntan inträffar när sjukdomen har en tidig debutfas och är mer uttalad i varje efterföljande generation. Förväntan kan uppstå när föräldern är en mosaik (chimär) och barnet har en fullständig mutation i alla celler. Det kan också manifestera sig i en triplettupprepande expansion om antalet repetitioner, och därmed svårighetsgraden av fenotypskadan, ökar med varje efterföljande avkomma.