Kolestas

Kolestas är stagnation och minskning av gallflödet in i tolvfingertarmen på grund av en störning av dess utsöndring på grund av en patologisk process i något område från hepatocyten till Vaters papilla. Långvarig kolestas leder till utveckling av biliär levercirros under flera månader eller år. Bildandet av cirros åtföljs inte av skarpa förändringar i den kliniska bilden. Diagnosen av biliär cirros är morfologisk och ställs i närvaro av regenererade noder i levern och sådana tecken på cirros som hepatisk encefalopati eller vätskeretention i kroppen.

Funktionellt sett innebär kolestas en minskning av gallans tubulära flöde, hepatisk utsöndring av vatten och organiska anjoner (bilirubin, gallsyror).

Morfologiskt betyder kolestas ansamling av galla i hepatocyter och gallgångar.

Kliniskt sett innebär kolestas retention i blodet av komponenter som normalt utsöndras via gallan. Koncentrationen av gallsyror i blodserumet ökar. Kliniska tecken inkluderar klåda (inte alltid), ökade nivåer av alkaliskt fosfatas (gallväggisoenzym) och GGT i serum.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Orsaker till kolestas

Obstruktion av gallflödet kan förekomma på vilken nivå som helst, från de intrahepatiska kanalerna till Vaterampullen. Orsaker till intrahepatisk kolestas inkluderar hepatit, läkemedelstoxicitet och alkoholrelaterad leversjukdom. Mer sällsynta orsaker inkluderar primär biliär cirros, graviditetskolestas och metastatisk cancer.

Extrahepatiska orsaker till kolestas inkluderar gallstenar och bukspottkörtelcancer. Mindre vanliga orsaker inkluderar gallgångsstrikturer (vanligtvis relaterade till tidigare operation), gallgångscancer, pankreatit, pankreatisk pseudocysta och skleroserande kolangit.

Orsaker till kolestas

[ 5 ], [ 6 ]

Hur utvecklas kolestas?

Mekanismerna för kolestas är komplexa, även vid mekanisk obstruktion. De patofysiologiska mekanismerna återspeglar avsaknaden av gallkomponenter (framför allt bilirubin, gallsalter och lipider) i tarmen och deras reabsorption, vilket leder till att de kommer in i den systemiska cirkulationen. Avföringen är ofta missfärgad på grund av det låga intaget av bilirubin i tarmen. Avsaknaden av gallsalter kan leda till malabsorption, vilket orsakar steatorré och brist på fettlösliga vitaminer (särskilt A, K och D); vitamin K-brist kan leda till minskade protrombinnivåer. Vid långvarig kolestas kan samtidig malabsorption av vitamin D och kalcium orsaka osteoporos eller osteomalaci.

Nedsatt bilirubinpassage resulterar i blandad hyperbilirubinemi. En del konjugerat bilirubin går ut i urinen, vilket ger den en mörk färg. Höga nivåer av gallsalter som cirkulerar i blodet kan vara ansvariga för klåda. Ökade kolesterol- och fosfolipidnivåer leder till hyperlipidemi trots fettmalabsorption (detta underlättas av ökad syntes i levern och minskad förestring av kolesterol i blodplasman); triglyceridnivåerna förändras inte signifikant. Lipider cirkulerar i blodet som ett speciellt, atypiskt lågdensitetslipoprotein som kallas lipoprotein X.

Patogenes av kolestas

Icke-kolestatisk konjugerad hyperbilirubinemi

Bilirubinmetabolismrubbningar som orsakar konjugerad hyperbilirubinemi utan kolestas är asymptomatiska och utan komplikationer, förutom gulsot. Till skillnad från okonjugerad hyperbilirubinemi vid Gilberts syndrom kan bilirubin förekomma i urinen. Nivåerna av aminotransferas och alkaliskt fosfatas förblir inom normala gränser. Ingen behandling krävs.

Symtom på kolestas

Dubin-Johnsons syndrom

Denna sällsynta autosomalt recessiva sjukdom resulterar i defekt utsöndring av bilirubin glukuronid. Sjukdomen diagnostiseras vanligtvis genom leverbiopsi; levern är kraftigt pigmenterad som ett resultat av intracellulär ansamling av en melaninliknande substans, men levern är i övrigt histologiskt normal.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Rotorsyndrom

Detta är en sällsynt sjukdom som har en klinisk presentation som liknar Dubin-Johnsons syndrom, men leverpigmentering observeras inte, även om andra subtila metaboliska skillnader finns.

Okonjugerad hyperbilirubinemi är en störning i bilirubinmetabolismen, bestående av ökad syntes eller försämrad konjugering.

Hemolys

Hemolys av röda blodkroppar är den vanligaste och kliniskt viktigaste orsaken till ökad bilirubinsyntes. Även om en frisk lever kan binda överskott av bilirubin, kan hemolys leda till en okontrollerad ökning av bilirubin. Men även vid omfattande hemolys når serumbilirubin sällan värden större än 5 mg/dl (> 86 μmol/l). Hemolys i samband med leversjukdom kan dock orsaka betydande ökningar av bilirubinnivåerna; i dessa fall försämras även den kanala utsöndringen av galla, vilket ibland leder till konjugerad hyperbilirubinemi.

Gilberts syndrom

Gilberts syndrom anses vara en asymptomatisk sjukdom med mild okonjugerad hyperbilirubinemi som förekommer under hela livet; den kan misstas för kronisk hepatit eller andra leversjukdomar. Gilberts syndrom förekommer hos 5 % av befolkningen. Det finns en familjehistoria, men ett tydligt ärftligt mönster är svårt att fastställa.

Patogenesen innefattar ett komplex av komplexa störningar i bilirubinmetabolismen i levern. I detta fall är aktiviteten av glukuronyltransferas reducerad, men inte lika signifikant som vid typ II Crigler-Najjar syndrom. Många patienter har också något accelererad nedbrytning av röda blodkroppar, men detta förklarar inte hyperbilirubinemi. Leverns histologiska struktur ligger inom normala gränser.

Gilberts syndrom upptäcks oftast av en slump hos unga vuxna när förhöjda bilirubinnivåer konstateras, vilka vanligtvis ligger mellan 2 och 5 mg/dl (34–86 µmol/l) och tenderar att öka vid fasta och stress.

Gilberts syndrom bör differentieras från hepatit genom att undersöka bilirubinfraktioner, vilka visar en övervikt av okonjugerat bilirubin, normala leverfunktionstester och avsaknad av bilirubin i urinen. Avsaknad av anemi och retikulocytos bidrar till att utesluta hemolys. Ingen specifik behandling krävs.

Crigler-Najjars syndrom

Detta är ett sällsynt, ärftligt syndrom som orsakas av brist på enzymet glukuronyltransferas. Patienter med autosomalt recessiv typ I (komplett) sjukdom har uttalad hyperbilirubinemi. De dör vanligtvis av kernicterus vid 1 års ålder men kan överleva till vuxen ålder. Behandling inkluderar ultraviolett bestrålning och levertransplantation. Patienter med autosomalt dominant typ II (partiell) sjukdom (som har variabel penetrans) har mindre allvarlig hyperbilirubinemi [< 20 mg/dl (< 342 μmol/l)]. De överlever vanligtvis till vuxen ålder utan neurologisk funktionsnedsättning. Fenobarbital (1,5–2,0 mg/kg oralt 3 gånger dagligen) kan vara effektivt eftersom det inducerar hepatocytmikrosomala enzymer.

Primär shuntande hyperbilirubinemi är ett sällsynt, benignt tillstånd i familjen som är förknippat med överproduktion av tidigt märkt bilirubin.

Klassificering av kolestas

Kolestas delas in i extra- och intrahepatisk, samt akut och kronisk.

Extrahepatisk kolestas uppstår vid mekanisk obstruktion av gallgångarna, vanligtvis utanför levern; dock kan obstruktion av hilärt kolangiokarcinom som invaderar de huvudsakliga intrahepatiska gångarna också inkluderas i denna grupp. Den vanligaste orsaken till extrahepatisk kolestas är en vanlig gallgångssten; andra orsaker inkluderar pankreas- och ampullcancer, benigna duktala strikturer och kolangiokarcinom.

[ 12 ], [ 13 ]

Diagnos av kolestas

Utvärderingen baseras på anamnes, fysisk undersökning och diagnostiska tester. Differentialdiagnos mellan intrahepatiska och extrahepatiska orsaker är av stor betydelse.

Kolestas resulterar i gulsot, mörk urin, missfärgad avföring och generaliserad klåda. Om kolestasen är kronisk kan ökad blödning (på grund av malabsorption av vitamin K) eller bensmärta (på grund av osteoporos på grund av malabsorption av vitamin D och kalcium) utvecklas. Buksmärtor och konstitutionella symtom (t.ex. anorexi, kräkningar, feber) återspeglar den bakomliggande orsaken och är inte manifestationer av kolestas i sig. Tecken på hepatit på grund av alkoholmissbruk eller läkemedel som kan orsaka kolestas tyder på intrahepatisk kolestas. Bilateral kolik eller smärta typisk för pankreassjukdom (t.ex. pankreascancer) tyder på extrahepatisk kolestas.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Läkarundersökning

Kronisk kolestas kan åtföljas av mörk pigmentering av huden, exkoriationer (på grund av klåda) eller lipidavlagringar (xantelasma eller xantom). Tecken på kronisk hepatocellulär sjukdom (t.ex. spindelvener, splenomegali, ascites) tyder på intrahepatisk kolestas. Symtom på kolecystit tyder på extrahepatisk kolestas.

Laboratorieforskning

Oavsett etiologi återspeglar den karakteristiska ökningen av alkaliska fosfatasnivåer ökad syntes snarare än minskad utsöndring. Aminotransferasnivåerna är vanligtvis måttligt förhöjda. Bilirubinnivåerna varierar. För att klargöra orsaken till en förhöjd alkalisk fosfatasnivå, förutsatt att andra levertester ligger inom normala gränser, är det nödvändigt att bestämma nivån av gamma-glutamyltranspeptidas (GGT). Vid misstanke om leversvikt är det nödvändigt att bestämma fysiologiskt index (vanligtvis används INR). Tyvärr återspeglar varken nivån av alkaliskt fosfatas och GGT, eller nivån av bilirubin, orsaken till kolestas.

Andra laboratorietester kan ibland bidra till att klargöra orsaken till kolestas. Förhöjda aminotransferaser tyder på hepatocellulära avvikelser, men de är ofta förhöjda vid extrahepatisk kolestas, särskilt vid akut obstruktion av gallgången orsakad av en gallsten. Förhöjt serumamylas är ospecifikt men tyder på fullständig obstruktion av gallgången. Korrigering av förlängd PT eller INR efter administrering av vitamin K tyder på extrahepatisk obstruktion, men detta kan också förekomma vid hepatocellulära avvikelser. Detektion av antimitokondrieantikroppar är definitiv vid primär gallcirros.

Instrumentella studier av gallvägarna är obligatoriska. Ultraljud, datortomografi och magnetresonansundersökning (MR) kan avslöja utvidgning av gallgången, vilket vanligtvis inträffar flera timmar efter att symtom på mekanisk obstruktion uppstått. Resultaten av dessa studier kan fastställa den bakomliggande orsaken till obstruktionen; i allmänhet diagnostiseras gallsten väl med ultraljud och pankreaslesioner med datortomografi. Ultraljud föredras vanligtvis på grund av dess lägre kostnad och avsaknaden av joniserande strålning. Om ultraljud avslöjar extrahepatisk obstruktion men inte dess orsak, indikeras en mer informativ studie, vanligtvis endoskopisk eller magnetisk resonanskolangiopankreatografi (ERCP, MRCP). Diagnostisk laparoskopi eller laparotomi används sällan, endast vid progression av extrahepatisk obstruktion och när det är omöjligt att fastställa orsaken med andra instrumentella metoder. Leverbiopsi indikeras om intrahepatisk kolestas misstänks, om diagnosen inte fastställs med icke-invasiva diagnostiska metoder. Eftersom denna manipulation innebär skador på gallgången, vilket kan leda till peritonit, måste utvidgning av gallvägarna uteslutas före biopsi (med ultraljud eller datortomografi).

Diagnos av kolestas

Behandling av kolestas

Extrahepatisk gallvägsobstruktion kräver mekanisk dekompression. I andra fall är behandling av den bakomliggande orsaken, manifestationer och komplikationer (t.ex. vitaminmalabsorption) nödvändig.

Dekompression av gallvägarna kräver vanligtvis laparotomi, endoskopi (t.ex. för att avlägsna stenar i gallgången) eller placering av stentar och dränering vid strikturer och partiell obstruktion. Vid obstruktion på grund av inoperabel malignitet placeras vanligtvis en stent transhepatiskt eller endoskopiskt för att säkerställa adekvat dränering.

Behandling av kolestas

Klåda försvinner vanligtvis genom att den bakomliggande orsaken till kolestasen avlägsnas eller med kolestyramin 2–8 g oralt två gånger dagligen. Kolestyramin binder gallsalter i tarmen. Kolestyramin är dock ineffektivt vid fullständig gallvägsobstruktion. Om hepatocellulär dysfunktion inte är allvarlig kompenseras hypoprotrombinemi vanligtvis med vitamin K-tillskott. Kalcium- och vitamin D-tillskott, med eller utan bisfosfonat, bromsar endast något utvecklingen av osteoporos vid långvarig och irreversibel kolestas. Vitamin A-tillskott förebygger brist, och symtom på svår steatorré kan minimeras genom att ersätta kostfett med (medellånga) triglycerider.