Letromara

Letromara är ett antitumörläkemedel; det innehåller den icke-steroida substansen letrozol, vilket saktar ner aktiviteten hos aromatas (saktar ner processerna för östrogenbiosyntes).

När tumörvävnader växer beroende på mängden östrogener, är elimineringen av den stimulerande effekten som är förknippad med deras aktivitet en förutsättning för att hämma tumörtillväxt. I postmenopausen utvecklas bildandet av östrogener huvudsakligen med hjälp av aromatasenzymet, vilket omvandlar androgener som syntetiseras av binjurarna (främst testosteron med androstendion) till östradiol med östron. På grund av detta möjliggör specifik hämning av aromatasenzymet hämmande av östrogenbiosyntes i tumör- och perifera vävnader. [ 1 ]

Indikationer Letromara

Den används i följande situationer:

• adjuvant behandling av hormonpositiv invasiv bröstcancer (tidigt stadium) efter klimakteriet (även för förlängd adjuvant behandling av ovan beskrivna sjukdom hos kvinnor som har fått adjuvant standardbehandling med tamoxifen i 5 år);
• förstahandsbehandling för hormonberoende bröstcancer (av utbredd natur) under postmenopaus;
• terapi vid utbredda typer av bröstcancer efter klimakteriet (naturlig eller artificiellt inducerad), vid återfall eller sjukdomsprogression (med preliminär användning av antiöstrogener);
• neoadjuvant behandling under postmenopaus för hormonpositiv HER-2-negativ bröstcancer – i fall där kemoterapi inte är lämplig och akut kirurgi inte krävs.

Släpp formulär

Läkemedlet tillverkas i tablettform - 10 stycken inuti en cellplatta. Inuti förpackningen - 3 sådana plattor.

Farmakodynamik

Letrozol hämmar aromatasens verkan i kompetitiv syntes med en subenhet av detta enzym, hemet av hemoprotein P 450; som ett resultat försvagas östrogenbiosyntesen i alla vävnader.

Hos friska postmenopausala kvinnor minskar en engångsdos letrozol motsvarande 0,1, 0,5 eller 2,5 mg serumöstron- och östradiolvärdena (jämfört med baslinjevärden) med 75–78 % respektive 78 %. Den maximala minskningen observeras efter 48–78 timmar. [ 2 ]

Vid en vanlig form av bröstcancer under postmenopausen minskar daglig administrering av 0,1–0,5 mg letrozol värdena av östron med östradiol, såväl som östronsulfat i blodplasman med 75–95 % av initialvärdena. Introduktion av doser på 0,5+ mg leder ofta till värden av östron med östronsulfat som ligger under de nedre gränserna för känslighetsgränsen för den metod som används för att detektera hormoner. Detta indikerar att vid användning av sådana doser sker en mer intensiv hämning av östrogenbindning. Östrogenhämningen bibehålls under behandlingen hos alla kvinnor som använder läkemedlet.

Farmakokinetik

Absorption.

Letrozol absorberas fullständigt i mag-tarmkanalen med hög hastighet (genomsnittlig biotillgänglighet är 99,9%). Mat minskar absorptionshastigheten något (den genomsnittliga tiden för att nå blodnivån Tmax för letrozol är 60 minuter vid administrering på fastande mage och 120 minuter vid administrering med mat). Genomsnittligt blod Cmax för substansen är 129 ± 20,3 nmol/l efter administrering på fastande mage och 98,7 ± 18,6 nmol/l efter administrering med mat. Samtidigt förändras inte läkemedlets absorptionsgrad.

Små variationer i absorptionshastigheten anses inte ha klinisk betydelse, vilket gör att letrozol kan tas utan hänsyn till födointag.

Distributionsprocesser.

Proteinsyntesen av letrozol är cirka 60 % (främst med albumin (55 %)). Substansnivåerna i röda blodkroppar är cirka 80 % av plasmavärdena.

När 2,5 mg 14C-märkt letrozol administreras, beror cirka 82 % av radioaktiviteten i blodplasman på den oförändrade aktiva komponenten. På grund av detta är den systemiska effekten av substansens metaboliska element ganska svag.

Läkemedlet distribueras i stor utsträckning och snabbt i vävnaderna. Den uppskattade distributionsvolymen vid steady-state-koncentrationer är cirka 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metaboliska processer och utsöndring.

En betydande del av letrozol är involverad i metaboliska processer med bildandet av ett icke-medicinskt karbinolmetabolistiskt element - detta är den huvudsakliga elimineringsmekanismen.

Läkemedlets metaboliska clearance är 2,1 l/timme, vilket är lägre än den intrahepatiska cirkulationen (cirka 90 l/timme). Det noteras att omvandlingen av den aktiva substansen till en metabolisk komponent sker med hjälp av isoenzymerna CYP3A4 och CYP2A6 av hemoprotein P450. Bildningen av en liten mängd andra, ännu inte definierade metaboliska element, och dessutom utsöndring av oförändrad substans med avföring och urin har liten effekt på den totala elimineringen av Letromara.

Den förväntade terminala halveringstiden från blodplasma är cirka 2–4 dagar. Vid daglig administrering av 2,5 mg av läkemedlet uppträder dess steady-state-värden över en period av 0,5–1,5 månader (de är ungefär sju gånger högre än den nivå som observeras vid en engångsadministrering av en liknande dos). I detta fall är steady-state-indikatorn 1,5–2 gånger högre än de steady-state-värden som antogs genom beräkningar baserade på de värden som observerats efter administrering av en engångsdos av läkemedlet. Av detta kan man dra slutsatsen att vid daglig administrering av substansen i en dos på 2,5 mg blir dess farmakokinetiska parametrar något icke-linjära. Med tanke på att läkemedlets steady-state-nivå bibehålls under behandling under lång tid kan man anta att letrozolackumulering inte kommer att ske.

Linjäritets-/icke-linjäritetsindikatorer.

Letrozols farmakokinetiska egenskaper motsvarar de efter administrering av en oral engångsdos på upp till 10 mg (inom portionsintervallet 0,01–30 mg), och även efter dagliga doser på upp till 1,0 mg (inom intervallet 0,1–5 mg).

Oral administrering av en engångsdos på 30 mg resulterade i en liten men proportionell ökning av AUC. Dagliga doser på 2,5 och 5 mg resulterade i ungefär 3,8- respektive 12-faldiga ökningar av AUC (jämfört med 2,5- respektive 5-faldiga ökningar vid daglig administrering av en dos på 1,0 mg).

Detta gör att vi kan dra slutsatsen att den rekommenderade dagliga dosen på 2,5 mg kan vara en gränsdos, där disproportionaliteten kan fastställas; men vid användning av en daglig dos på 5 mg blir disproportionaliteten mer märkbar. Dosdisproportionaliteten är troligtvis förknippad med mättnaden av metaboliska utsöndringsprocesser.

Jämviktsvärden observeras efter 1–2 månader vid användning av någon av de studerade doseringsregimerna (i intervallet 0,1–5,0 mg dagligen).

Dosering och administrering

Läkemedlet bör tas i en daglig dos på 2,5 mg. Vid adjuvant (även förlängd) behandling bör den terapeutiska cykeln vara 5 år eller tills patologin återfaller. Hos patienter med metastaser fortsätter behandlingen tills symtomen på sjukdomsprogression blir märkbart uttalade. Vid adjuvant behandling är det också nödvändigt att överväga alternativ med en sekventiell behandlingsregim (administrering av letrozol under en period av 2 år, följt av en övergång till 3-årig användning av tamoxifen).

Vid neoadjuvant behandling administreras läkemedlet i 4–8 månader för att optimalt minska tumörstorleken. Om behandlingssvaret är dåligt bör Letromara sättas ut och en planerad operation utföras eller alternativ för efterföljande behandling diskuteras med patienten.

Användning för kvinnor med nedsatt njur-/leverfunktion.

Inga dosändringar krävs för personer med mild till måttlig lever- eller njurfunktionsnedsättning (kreatininclearancevärden större än 10 ml per minut).

Erfarenhet av användning av läkemedel hos patienter med CC-värden <10 ml per minut eller allvarlig leverdysfunktion är mycket begränsad. Tillståndet hos sådana patienter bör övervakas noggrant under behandlingen.

Läkemedlet tas oralt, oavsett matintag, eftersom det inte förändrar läkemedlets absorptionsgrad.

Den missade dosen ska tas så snart man kommer ihåg den. Om detta inträffade strax före användning av en ny dos (till exempel 2-3 timmar), ska den föregående dosen hoppas över och den nya tas enligt den föreskrivna behandlingen. Det är förbjudet att ta en dubbel dos, eftersom vid införande av en daglig dos som överstiger 2,5 mg har ett överskridande av den proportionella normen för total exponering noterats.

• Ansökan för barn

Läkemedlet är inte förskrivet inom pediatrik, eftersom det inte finns någon information om dess effektivitet och terapeutiska säkerhet i denna åldersgrupp. Tillgänglig information om användning är mycket begränsad, vilket är anledningen till att det är omöjligt att välja doseringsdelar.

Använd Letromara under graviditet

Patienter i perimenopaus eller i fertil ålder.

Letrozol ska endast användas av kvinnor som med säkerhet har diagnostiserats som postmenopausala. Det har förekommit rapporter om spontana aborter eller medfödda missbildningar hos nyfödda när letrozol användes under graviditet.

Med tanke på informationen om reaktivering av äggstocksfunktionen med letrozol, även hos patienter med etablerad postmenopaus vid tidpunkten för behandlingsstart, bör läkaren, om nödvändigt, ge patienten råd om tillförlitlig preventivmedelsbehandling.

Graviditet.

Med hänsyn till erfarenheten av att använda läkemedlet, som visar på individuella situationer med uppkomsten av medfödda missbildningar (yttre könsorgan av mellanform, samt fusion av läpparna), kan det konstateras att läkemedlet kan leda till medfödda sjukdomar om det administreras under graviditet. Djurförsök har visat dess reproduktionstoxicitet. Därför är läkemedlet inte förskrivet till gravida kvinnor.

Amningsperiod.

Det finns ingen information om huruvida letrozol med dess metaboliska komponenter kan utsöndras i bröstmjölk, så en risk för barnet kan inte uteslutas. I detta avseende används inte Letromar under amning.

Kontra

Huvudsakliga kontraindikationer:

• allvarlig känslighet för den aktiva ingrediensen eller andra delar av läkemedlet;
• endokrin status som motsvarar den premenopausala perioden;
• patienter i fertil ålder.

Bieffekter Letromara

Biverkningar inkluderar:

• Invasioner och infektioner: urinvägsskador;
• tumörer, maligna eller godartade, samt av okänd typ (inklusive polyper och cystor): smärta i tumörområdet1;
• problem med blod- och lymffunktion: leukopeni;
• immunstörningar: anafylaktiska reaktioner;
• störningar i näringsregimen och metaboliska processer: anorexi, hyperkolesterolemi och ökad aptit;
• psykiska problem: ångest (även nervositet), depression och irritabilitet;
• manifestationer associerade med NS: dåsighet, stroke, huvudvärk, minnesförlust och smakstörningar, samt yrsel, sömnlöshet, dysestesi (inklusive hypoestesi med parestesi) och karpaltunnelsyndrom;
• synnedsättning: irritation i ögonområdet, grå starr och dimsyn;
• hjärtsjukdomar: takykardi, hjärtklappning1 och fall av myokardischemi (inklusive försämring av angina eller dess utveckling, ischemi och hjärtinfarkt, samt angina som kräver kirurgi);
• kärlskador: lungemboli, värmevallningar, tromboflebit (som även drabbar djupa och ytliga vener), förhöjt blodtryck, cerebrovaskulär infarkt och trombos i artärerna;
• problem av bröstkorg, andningsvägar och mediastinum: hosta eller dyspné;
• gastrointestinal dysfunktion: smärta i buken, muntorrhet, illamående, förstoppning, stomatit1, kräkningar, diarré och dyspepsi1;
• störningar i lever- och gallvägsfunktionen: hepatit och förhöjda leverenzymnivåer;
• lesioner i subkutan vävnad och epidermis: klåda, alopeci, TEN, hyperhidros, urtikaria, torrhet i huden, utslag (även makulopapulöst, erytematöst, vesikulärt och psoriasisutslag), Quinckes ödem och erythema multiforme;
• problem med bindvävens och den muskuloskeletala strukturens funktion: osteoporos, muskelsmärta, artrit eller ledvärk, benfrakturer eller smärta i benområdet1 och stenoserande ligamentit;
• njur- och urinvägsdysfunktion: ökad urineringsfrekvens;
• symtom relaterade till mjölkkörtlarna och reproduktionsaktiviteten: vaginal flytning eller blödning och vaginal torrhet, samt smärta i mjölkkörtlarna;
• systemiska störningar: perifert eller generaliserat ödem, törst, ökad trötthet (detta inkluderar sjukdomskänsla och asteni), torrhet i slemhinnorna och ökad temperatur;
• testresultat: viktuppgång eller viktminskning.

1. uteslutande vid behandling av metastatiska lesioner.

Överdos

Det finns isolerade data om utveckling av förgiftning med Letromara.

Det finns ingen specifik behandlingsregim för överdosering. Symtomatiska och stödjande åtgärder vidtas.

Interaktioner med andra droger

Läkemedlets metabolism medieras delvis av CYP2A6 och CYP3A4. Därför kan den totala utsöndringen av letrozol påverkas av läkemedel som påverkar ovanstående enzymer. Tydligen har letrozols metabolism låg affinitet för CYP3A4, eftersom detta enzym inte är mättat vid värden som är 150 gånger högre än den nivå av letrozol som observeras i blodplasman vid steady state vid en typisk klinisk bild.

Tamoxifen, liksom andra antiöstrogena substanser eller läkemedel som innehåller östrogen, kan neutralisera letrozols terapeutiska aktivitet. Samtidigt har det fastställts att när läkemedlet kombineras med tamoxifen minskar plasmaindexen för det förra avsevärt. Det är nödvändigt att vägra använda letrozol tillsammans med tamoxifen, östrogener eller andra östrogenantagonister.

Läkemedel som kan öka serumnivåerna av letrozol.

Läkemedel som hämmar CYP3A4:s verkan tillsammans med CYP2A6 kan försvaga letrozols metabolism, vilket ökar dess plasmavärden. Administrering tillsammans med läkemedel som starkt hämmar nämnda enzymer (bland de ämnen som starkt hämmar CYP3A4 finns itrakonazol och ritonavir med ketokonazol, telitromycin, vorikonazol och klaritromycin; bland de ämnen som verkar på CYP2A6 finns metoxsalen) kan öka exponeringen för Letromar. Av denna anledning bör kvinnor som använder dessa läkemedel använda dem med extrem försiktighet.

Läkemedel som kan sänka serumnivåerna av letrozol.

Substanser som inducerar effekten av CYP3A4 kan förstärka läkemedels metaboliska processer, vilket leder till en minskning av plasmanivån av letrozol. Samtidig användning med läkemedel som stimulerar effekten av CYP3A4 (inklusive karbamazepin med fenytoin, fenobarbital och johannesört) kan orsaka en minskad exponering för letrozol. Av denna anledning bör personer som använder starka inducerare av CYP3A4-komponenten vara mycket försiktiga när de kombinerar dem med Letromara. Det finns inga data om vilka läkemedel som inducerar CYP2A6-aktivitet.

Användning av 2,5 mg av läkemedlet tillsammans med tamoxifen (20 mg en gång dagligen) orsakade en genomsnittlig minskning av plasmanivån av letrozol med 38 %.

Kliniska data från studier av andrahandsbehandling för bröstcancer indikerar att läkemedelseffekterna av letrozol och incidensen av biverkningar inte ökade när läkemedlet användes omedelbart efter tamoxifen. Mekanismen för denna interaktion har ännu inte fastställts.

Substanser vars systemiska och serumnivåer kan förändras genom exponering för letrozol.

In vitro hämmar läkemedlet hemoprotein P 450-isoenzymer – element i CYP2A6, såväl som CYP2C19 (måttligt), men den kliniska betydelsen av en sådan reaktion är okänd. Det är nödvändigt att kombinera läkemedlet mycket noggrant med substanser vars utsöndring är beroende av CYP2C19-aktivitet, vilka också har ett smalt läkemedelsspektrum (inklusive klopidogrel och fenytoin).

Förvaringsförhållanden

Letromara ska förvaras utom räckhåll för små barn. Temperaturvärdena bör vara inom 25 °C.

Hållbarhetstid

Letromara kan användas i fyra år från försäljningsdatumet för det terapeutiska ämnet.

Analoger

Analoger av läkemedlet är Letero, Femara med Araletom, Letrozol med Lesroy, Letrotera med Etrusil och Letoraip.