Myasthenia gravis - Behandling

Behandling av myasteni inkluderar symtomatisk behandling med acetylkolinesterashämmare och behandling som syftar till att modifiera sjukdomens naturliga förlopp (tymektomi, immunsuppression med kortikosteroider, azatioprin och/eller ciklosporin, plasmaferes, intravenöst immunglobulin). Även om kunskap om patogenesen för myasteni utan tvekan bidrar till att förklara de positiva effekterna av dessa behandlingar, finns det tyvärr inga stora, dubbelblinda, kontrollerade studier för att avgöra vilken behandling som är mest lämplig för en viss patient vid en viss tidpunkt. Som ett resultat rekommenderar olika specialister olika behandlingsregimer för myasteni.

Antikolinesterashämmare kan öka muskelstyrkan genom att förlänga halveringstiden för AChR vid den neuromuskulära övergången, vilket ökar sannolikheten för att neurotransmittorn kan korsa den vidgade synaptiska klyftan och interagera med det reducerade antalet AChR på muskelmembranet. Pyridostigmin är den mest använda acetylkolinesterashämmaren. Behandling initieras vanligtvis med en dos på 60 mg som ges upp till 4 till 6 gånger dagligen. En depotform av pyridostigmin innehållande 180 mg finns tillgänglig och ges vanligtvis vid sänggåendet för att bibehålla muskelstyrkan tidigt på morgonen och för att låta patienten svälja morgondosen. Den farmakologiska effekten av en dos på 60 mg börjar efter 30–60 minuter och når en topp efter 2–3 timmar, och försvagas sedan inom 2–3 timmar. Muskelkänsligheten för läkemedlet varierar, därför måste dosen och administreringsfrekvensen av läkemedlet ökas för att öka deras styrka. Behovet av att ta läkemedlet i en dos som överstiger 120 mg oftare än var tredje timme förekommer dock sällan. Det är viktigt att notera att vid en ökning av dosen av en acetylkolinesterashämmare kan styrkan öka i vissa muskler, medan den kan minska i andra. Under behandlingsperioden är det nödvändigt att noggrant övervaka att förbättringen av funktionen hos vissa muskelgrupper inte åtföljs av en försämring av andningsfunktionen, vilket bör övervakas särskilt noggrant. Biverkningar av acetylkolinesterashämmare inkluderar diarré, smärtsamma spasmer, ökad bronkial sekretion, varav de flesta lätt kan korrigeras. Eftersom acetylkolinesterashämmare endast ger symtomatisk förbättring kombineras de ofta med immunsuppressiv behandling, vilket påverkar sjukdomsförloppet.

Kortikosteroider har utan tvekan en positiv effekt vid myasteni, men det finns ingen konsensus bland specialister om det optimala användningsschemat. Den terapeutiska effekten av kortikosteroider är förmodligen förknippad med deras inverkan på immunprocesser, men de specifika mekanismerna för deras verkning vid myasteni är fortfarande oklara. Liksom vid andra autoimmuna sjukdomar kan man uppnå en snabbare effekt genom att påbörja behandling med höga doser kortikosteroider än genom att förskriva lägre doser. Biverkningar är den viktigaste faktorn som begränsar kortikosteroidbehandlingens varaktighet. Dessa biverkningar inkluderar diabetes mellitus, magsår, arteriell hypertoni, viktökning, vätskeretention, aseptisk bennekros, osteoporos och katarakt. Oro väcks också av möjligheten till återkommande infektioner, vilka ofta uppstår vid användning av vilken behandlingsregim som helst. Om patienten har något av dessa tillstånd (till exempel diabetes mellitus, magsår) är kortikosteroider kontraindicerade före behandling.

Användning av kortikosteroider vid myasteni är förknippat med särskilda risker, eftersom höga doser kan framkalla en snabb ökning av svaghet, särskilt i andningsmusklerna. Beroende på dos och administreringsväg kan denna komplikation uppstå 4–7 dagar efter behandlingsstart. Därför bör höga doser kortikosteroider endast förskrivas med möjlighet till noggrann övervakning av patientens tillstånd. Vid allvarlig svaghet i orofaryngeala eller andningsmuskler är sjukhusinläggning vanligtvis indicerad för att säkerställa övervakning av neurologisk status, andningsfunktion och behandlingssvar. Vid svår generaliserad myasteni hos patienter med sväljningssvårigheter och mild till måttlig andningssvikt kan höga doser intravenös metylprednisolon (1000 mg/dag i 5 dagar) användas, i avsaknad av kontraindikationer, med noggrann övervakning av blodsocker, blodtryck och andningsfunktion. Kalciumpreparat och H2-receptorantagonister bör förskrivas samtidigt. Om andningsfunktionen försämras bör patienten överföras till intensivvårdsavdelningen och andra immunterapimetoder, såsom plasmaferes och intravenöst immunglobulin, bör övervägas. När symtomen avtar byts patienten till oral prednisolon varannan dag. Vissa center har framgångsrikt administrerat intravenöst metylprednisolon med något olika behandlingsregimer.

Vid mild svaghet kan patienter behandlas polikliniskt. Initialt ordineras prednisolon i en dos på 60 mg/dag dagligen, och efter några veckor byts läkemedlet gradvis till varannan dag. Därefter minskas prednisolondosen med 10 mg per månad till den lägsta dos som säkerställer bibehållen klinisk effekt. Vanligtvis är underhållsdosen 15-20 mg varannan dag. Men även vid en dos på 60 mg/dag upplever vissa patienter plötsligt ökande svaghet. I detta avseende börjar vissa specialister behandlingen med en dos på 20 mg/dag och ökar sedan dosen med 10 mg varje vecka tills en dos på 60 mg/dag uppnås. Därefter byter de gradvis till att ta läkemedlet varannan dag. Genom att långsamt öka dosen av kortikosteroiden är det möjligt att undvika en plötslig försämring av andningsfunktionen, men med detta schema utvecklas den terapeutiska effekten långsammare och sannolikheten för andra biverkningar minskar inte. Behovet av en gradvis minskning av kortikosteroiddosen dikteras av önskan att balansera klinisk förbättring i form av ökad muskelstyrka med den ökande risken för biverkningar. Om kortikosteroiddosen minskas för snabbt kan dock myastenisymtomen öka.

Azatioprin i en dos på 2–3 mg/kg/dag har en positiv effekt hos en betydande andel (70–90 %) av patienter med myasteni. Som kliniska prövningar visar skiljer sig inte effekten av monoterapi med prednisolon eller azatioprin, såväl som deras kombination, signifikant. I svåra fall med resistens mot prednisolon kan dock en kombination av prednisolon och azatioprin vara effektiv. Nackdelarna med azatioprin inkluderar den långsamma utvecklingen av den kliniska effekten (den inträffar först efter 3–6 månader). Behandling med azatioprin påbörjas vanligtvis med en dos på 50 mg/dag, sedan ökas den med 50 mg var tredje dag tills en daglig dos på 150–200 mg uppnås. Särskild uppmärksamhet bör ägnas åt risken för att utveckla hematologiska komplikationer och leverskador. Den irriterande effekten på mag-tarmkanalen kan försvagas om azatioprin tas fraktionerat efter måltider. Möjligheten för en mutagen effekt utesluter användning av azatioprin hos fertila kvinnor. Användningen av azatioprin begränsas också av dess relativt höga kostnad.

Enligt vissa data orsakar ciklosporin signifikant förbättring hos patienter med myasthenia gravis som inte tidigare har behandlats med immunsuppressiva medel. Behandling med ciklosporin börjar med en dos på 5 mg/kg/dag, som förskrivs i 2 doser med 12-timmarsintervall under kontroll av läkemedelsnivån i serum. Användningen av ciklosporin begränsas av dess höga kostnad och möjliga biverkningar, inklusive toxiska effekter på njurar och lever, arteriell hypertoni, vilket dock kan korrigeras genom att minska dosen av läkemedlet. På grund av den höga kostnaden och risken för biverkningar anser de flesta kliniker dock inte att ciklosporin är det första läkemedlet för myasthenia gravis.

Plasmaferes är främst indicerat vid plötslig ökning av myastenisymtom, när det är nödvändigt att öka muskelstyrkan inför operation, när biverkningar av kortikosteroider utvecklas och när andra behandlingar är ineffektiva. Plasmaferes orsakar en förbättring som kan vara bara några dagar, men ibland varar i många veckor. Oftast utförs 6 sessioner med ett utbyte av 2 liter under 9 dagar. Efter ingreppet förskrivs 30 mg prednisolon och 100 mg cyklofosfamid dagligen för att undvika en återhämtning av symtomen. Efter avslutad plasmafereskur ändras prednisolonbehandlingen - patienten alternerar doser på 50 mg och 10 mg av läkemedlet varannan dag, cyklofosfamid förskrivs i 1 månad och avbryts sedan. Kombinationen av plasmaferes med de två angivna immunsuppressiva medlen gör det möjligt att förlänga dess vanligtvis tidsbegränsade effekt i flera månader. Som ett resultat behöver många patienter som behandlas med denna behandling inte upprepad plasmaferes förrän efter 1 år. Biverkningarna med denna behandling är vanligtvis minimala. Användningen av plasmaferes begränsas huvudsakligen av hög kostnad och möjliga komplikationer, såsom smärta och infektion, i samband med placeringen av en shunt för att ge åtkomst till kärlbädden.

Intravenöst immunglobulin används också framgångsrikt vid myasteni. I genomsnitt uppträder effekten av immunglobulin efter några dagar och varar i flera veckor, men reaktionen varierar kraftigt mellan patienter. Om det finns kontraindikationer för användning av kortikosteroider och plasmaferes kan intravenös administrering av immunglobulin vara den metod som valts. Vid myasteni förskrivs immunglobulin i samma dos som vid andra neuromuskulära sjukdomar, nämligen 2 g/kg. Det administreras intravenöst i flera doser under 2–5 dagar. För att bibehålla effekten används "pulsbehandling" med intravenös administrering av 600 mg/kg immunglobulin en gång i månaden. Även om verkningsmekanismen för immunglobulin vid myasteni inte är exakt känd, är den förmodligen densamma som vid andra sjukdomar: på grund av närvaron av antiidiotypiska antikroppar som blockerar antikropparnas Fc-komponenter, förhindrar immunglobulin komplementavsättning, utveckling av en immunreaktion och produktion av cytokiner. Biverkningarna av immunglobulin – frossa, huvudvärk, feber – har beskrivits tidigare. Den viktigaste faktorn som begränsar användningen av intravenöst immunglobulin är dess höga kostnad. I en nyligen genomförd studie randomiserades 87 patienter med myasthenia gravis med förvärrade symtom till två grupper, vilka behandlades med tre sessioner plasmaferes eller intravenöst immunglobulin (400 mg/kg) i 3–5 dagar. Effekten noterades vid användning av båda metoderna, men vid användning av immunglobulin var biverkningarna något mindre vanliga. Urvalsstorleken i denna studie var ganska liten, och större, väl utformade, kontrollerade studier behövs för att jämföra effekten av plasmaferes och intravenöst immunglobulin och bestämma den optimala behandlingen för deras användning.

Tymektomi har utan tvekan också en positiv effekt på myasteni. Dess effekt fortsätter att öka även 7-10 år efter operationen, med en remissionsgrad på cirka 50 %. Förbättring observeras hos både män och kvinnor och är långvarig. Hos kvinnor med tidig sjukdomsdebut, hyperplasi av tymuskörteln och hög titer av antikroppar mot AChR, uppträder effekten tidigare, men den är inte alltid mer signifikant. Hos patienter över 60 år är den fungerande tymusvävnaden mycket begränsad i storlek, och därför kan tymektomiens effektivitet vara lägre. Optimal förberedelse för operation hos patienter med svår svaghet kan kräva preliminär plasmaferes eller immunsuppressiv behandling. I händerna på en erfaren kirurg skapar transsternal transthorakal åtkomst de bästa förutsättningarna för maximalt avlägsnande av tymusvävnad. Postoperativ behandling, utförd på intensivvårdsavdelningen av erfarna specialister, säkerställer ett gott slutresultat. Förekomsten av ett tymom i främre mediastinum, detekterat med datortomografi, kräver kirurgiskt ingrepp. Under den postoperativa perioden ökar patienternas känslighet för acetylkolinesterashämmare kraftigt, därför krävs försiktighet vid användning av dessa läkemedel under de första 24-36 timmarna efter operationen.

Utvecklingen av en myastenisk kris med andnings- och sväljningssvårigheter kräver akut sjukhusvistelse. En minskning av lungans vitalkapacitet under 2 liter är en indikation för överföring till en intensivvårdsavdelning med erfarenhet av behandling av andningssvikt. Vid ytterligare försämring av andningsfunktionen och en minskning av lungans vitalkapacitet under 1 liter eller 25 % av förväntat värde är intubation och artificiell ventilation indicerat. Särskild uppmärksamhet bör också ägnas åt vatten-elektrolytbalansen och eventuell utveckling av infektion. På intensivvårdsavdelningen, i frånvaro av infektion, är plasmaferes indicerat för att påskynda återhämtningen. Vid infektion är intravenöst immunglobulin att föredra i kombination med adekvat antibakteriell behandling. Även om immunsuppressiv behandling också kan vara effektiv, är en viktigare faktor som avgör utgången av krisen tydligen adekvat stödjande och framför allt andningsbehandling, utförd av erfarna specialister. Idag har prognosen för myastenipatienter förbättrats dramatiskt, med mer än 90 % av dem som kan återgå till ett fullvärdigt, produktivt liv.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]