Neutropeni (agranulocytos, granulocytopeni)

Neutropeni (agranulocytos, granulocytopeni) är en minskning av antalet neutrofiler (granulocyter) i blodet. Vid svår neutropeni ökar risken för och svårighetsgraden av bakteriella och svampinfektioner. Infektionssymtom kan vara subtila, men feber förekommer vid de flesta allvarliga infektioner. Diagnosen ställs genom att räkna antalet vita blodkroppar, men orsaken till neutropenin måste också fastställas. Förekomst av feber tyder på infektion och behov av empiriska bredspektrumantibiotika. Behandling med granulocyt-makrofagkolonistimulerande faktor eller granulocytkolonistimulerande faktor är effektiv i de flesta fall.

Neutrofiler är kroppens huvudsakliga försvar mot bakteriella och svampinfektioner. Vid neutropeni är kroppens inflammatoriska svar på denna typ av infektion ineffektivt. Den nedre gränsen för den normala neutrofilnivån (det totala antalet segmenterade och bandneutrofiler) hos vita personer är 1500/μl, något lägre hos svarta personer (cirka 1200/μl).

Svårighetsgraden av neutropeni är förknippad med den relativa infektionsrisken och klassificeras som mild (1000-1500/μl), måttlig (500-1000/μl) och svår (< 500/μl). När neutrofilantalet sjunker under 500/μl kan endogen mikrobiell flora (t.ex. oral eller gastrointestinal) orsaka infektion. När neutrofilantalet sjunker under 200/μl kan det inflammatoriska svaret utebli. Akut svår neutropeni, särskilt i närvaro av samtidiga faktorer (t.ex. cancer), har också en negativ effekt på immunsystemet och predisponerar för utveckling av en snabbt dödlig infektion. Hudens och slemhinnornas integritet, blodtillförseln till vävnaderna och patientens energistatus påverkar risken för infektionskomplikationer. De vanligaste infektionskomplikationerna hos patienter med djup neutropeni är inflammation i subkutan vävnad, leverabscess, furunkulos och sepsis. Förekomsten av katetrar i kärlen och punkteringsställen är en ytterligare riskfaktor för utveckling av infektioner, bland vilka de vanligaste patogenerna är koagulasnegativa stafylokocker och Staphylococcus aureus. Stomatit, gingivit, paraproktit, kolit, bihåleinflammation, paronyki och otit media är vanliga. Patienter med långvarig neutropeni efter benmärgstransplantation eller kemoterapi, liksom de som får höga doser glukokortikoider, är predisponerade för utveckling av svampinfektioner.

[ 1 ]

Orsaker till neutropeni

Akut neutropeni (som utvecklas under timmar eller dagar) kan bero på snabb konsumtion, destruktion eller nedsatt produktion av neutrofiler. Kronisk neutropeni (som varar i månader till år) beror vanligtvis på minskad cellproduktion eller överdriven lagring i mjälten. Neutropeni kan klassificeras som primär, på grund av en inneboende brist på myeloidceller i benmärgen, eller sekundär, på grund av externa faktorer som påverkar myeloidcellerna i benmärgen.

[ 2 ], [ 3 ]

Neutropeni på grund av en inneboende defekt i benmärgsmognad av myeloidceller eller deras prekursorer

Denna typ av neutropeni är ovanlig. Cyklisk neutropeni är en sällsynt medfödd granulocytopoetisk sjukdom som överförs autosomalt dominant. Den kännetecknas av regelbundna, periodiska fluktuationer i antalet perifera neutrofiler. Den genomsnittliga fluktuationsperioden är 21+3 dagar.

Allvarlig kongenital neutropeni (Kostmanns syndrom) är en sällsynt sjukdom som förekommer sporadiskt och kännetecknas av en störning av myeloidmognaden i benmärgen i promyelocytstadiet, vilket resulterar i ett absolut neutrofilantal på mindre än 200/μl.

Kronisk idiopatisk neutropeni är en grupp sällsynta och dåligt förstådda sjukdomar som involverar stamceller som är dedikerade till den myeloida linjen; röda blodkropps- och trombocytlinjerna skonas. Mjälten är inte förstorad. Kronisk benign neutropeni är en subtyp av kronisk idiopatisk neutropeni där andra immunfunktioner förblir intakta, även med neutrofilantal under 200/μL; allvarliga infektioner är vanligtvis ovanliga, troligen för att tillräckliga neutrofiler ibland produceras som svar på infektion.

Neutropeni kan också bero på benmärgssvikt vid sällsynta syndrom (t.ex. dyskeratosis congenita, glykogenos typ IB, Shwachman-Diamonds syndrom, Chediak-Higashis syndrom). Neutropeni är ett karakteristiskt drag för myelodysplasi (där den kan åtföljas av megaloblastoida förändringar i benmärgen), aplastisk anemi och kan förekomma vid dysgammaglobulinemi och paroxysmal nattlig hemoglobinuri.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Symtom på agranulocytos

Neutropeni manifesterar sig inte förrän infektion uppstår. Feber är ofta det enda tecknet på infektion. Lokala symtom kan utvecklas men är ofta subtila. Patienter med läkemedelsinducerad neutropeni på grund av överkänslighet kan uppvisa feber, utslag och lymfadenopati.

Vissa patienter med kronisk benign neutropeni och neutrofilantal mindre än 200/μL har eventuellt inga allvarliga infektioner. Patienter med cyklisk neutropeni eller svår kongenital neutropeni har ofta orala sår, stomatit, faryngit och lymfadenopati under perioden med svår kronisk neutropeni. Lunginflammation och sepsis är vanliga.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Klassificering av neutropeni

Klassificeringskategori	Etiologi
Neutropeni på grund av inneboende brist på benmärgsmognad av myeloidceller eller deras prekursorer	Aplastisk anemi. Kronisk idiopatisk neutropeni, inklusive benign neutropeni. Cyklisk neutropeni. Myelodysplasi. Neutropeni associerad med dysgammaglobulinemi. Paroxysmal nattlig hemoglobinuri. Svår medfödd neutropeni (Kostmanns syndrom). Syndromassocierad neutropeni (t.ex. dyskeratosis congenita, glykogenlagringssjukdom typ 1B, Shwachman-Diamonds syndrom)
Sekundär neutropeni	Alkoholism. Autoimmun neutropeni, inklusive kronisk sekundär neutropeni vid AIDS. Benmärgsersättning vid cancer, myelofibros (t.ex. på grund av granulom), Gauchers sjukdom. Cytotoxisk kemoterapi eller strålbehandling. Läkemedelsinducerad neutropeni. Brist på vitamin B12 eller folat. Hypersplenism. Infektioner. T-lymfoproliferativ sjukdom

Sekundär neutropeni

Sekundär neutropeni kan bero på användning av vissa läkemedel, benmärgsinfiltration eller benmärgsersättning, infektioner eller immunreaktioner.

Läkemedelsinducerad neutropeni är den vanligaste orsaken till neutropeni, vilket kan innebära minskad neutrofilproduktion på grund av toxicitet, idiosynkrasi, överkänslighet eller ökad nedbrytning av neutrofiler i perifert blod genom immunmekanismer. Vid toxisk neutropeni finns en dosberoende effekt som svar på läkemedel (t.ex. fenotiaziner). Idiosynkratiska reaktioner uppstår oförutsägbart och kan förekomma med en mängd olika läkemedel, inklusive alternativa läkemedel, extrakt och toxiner. Överkänslighetsreaktioner är sällsynta händelser och förekommer ibland med antikonvulsiva medel (t.ex. fenytoin, fenobarbital). Dessa reaktioner kan vara i dagar, månader eller år. Hepatit, nefrit, lunginflammation eller aplastisk anemi åtföljs ofta av neutropeni inducerad av en överkänslighetsreaktion. Immunläkemedelsinducerad neutropeni uppstår med läkemedel som har hapteniska egenskaper och stimulerar antikroppsbildning och varar vanligtvis cirka 1 vecka efter att medicineringen avslutats. Immun neutropeni orsakas av läkemedel som aminopyrin, propyltiouracil, penicilliner eller andra antibiotika. Allvarlig dosberoende neutropeni uppstår förutsägbart efter användning av cytotoxiska antineoplastiska läkemedel eller strålbehandling som hämmar benmärgshematopoiesen. Neutropeni på grund av ineffektiv hematopoies kan förekomma vid megaloblastisk anemi orsakad av vitamin B12- och folatbrist _. Makrocytisk anemi och ibland trombocytopeni utvecklas vanligtvis samtidigt.

Benmärgsinfiltration från leukemi, multipelt myelom, lymfom eller metastaser från solida tumörer (t.ex. bröstcancer, prostatacancer) kan försämra neutrofilproduktionen. Tumörinducerad myelofibros kan ytterligare förvärra neutropeni. Myelofibros kan också förekomma vid granulomatösa infektioner, Gauchers sjukdom och strålbehandling. Hypersplenism oavsett orsak kan resultera i mild neutropeni, trombocytopeni och anemi.

Infektioner kan orsaka neutropeni genom att försämra neutrofilproduktionen eller genom att inducera immunförsvarets destruktion eller snabb konsumtion av neutrofiler. Sepsis är den allvarligaste orsaken till neutropeni. Den neutropeni som uppstår vid typiska virusinfektioner hos barn utvecklas inom de första 1 till 2 dagarna och kan vara i 3 till 8 dagar. Övergående neutropeni kan bero på virus- eller endotoxininducerad omfördelning av neutrofiler från cirkulationen till en lokal ansamling. Alkohol kan bidra till neutropeni genom att hämma benmärgens neutrofilrespons under infektioner (t.ex. pneumokockpneumoni).

Kronisk sekundär neutropeni åtföljer ofta HIV, eftersom det finns skador på produktionen och ökad nedbrytning av neutrofiler av antikroppar. Autoimmun neutropeni kan vara akut, kronisk eller episodisk. Antikroppar kan vara riktade mot neutrofilerna själva eller deras benmärgsprekursorer. De flesta patienter med autoimmun neutropeni har autoimmuna eller lymfoproliferativa sjukdomar (t.ex. SLE, Feltys syndrom).

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Diagnos av neutropeni

Neutropeni misstänks hos patienter med frekventa, allvarliga eller ovanliga infektioner, eller hos patienter med riskfaktorer för neutropeni (t.ex. patienter som får cytotoxisk behandling eller strålbehandling). Diagnosen bekräftas genom att utföra en fullständig blodstatus.

Den prioriterade uppgiften är att bekräfta förekomsten av infektion. Eftersom infektionen kan ha subtila tecken är en systematisk undersökning av de mest frekvent drabbade områdena nödvändig: slemhinnorna i matsmältningskanalen (munhåla, svalg, anus), lungor, buk, urinvägar, hud och naglar, ställen för venpunktion och kärlkateterisering.

Vid akut neutropeni är snabb laboratoriebedömning nödvändig. Hos patienter med feber bör blododlingar för bakterie- och svampkulturer utföras minst två gånger; om venkateter finns tas blod för odling från katetern och separat från en perifer ven. Vid permanent eller kronisk dränering är även material för mikrobiologisk odling av atypiska mykobakterier och svampar nödvändigt. Material för cytologisk och mikrobiologisk undersökning tas från hudlesioner. Urinanalys, urinodling och lungröntgen utförs på alla patienter. Vid diarré är avföringsundersökning för patogena enterobakterier och Clostridium difficile-toxiner nödvändig.

Om du har symtom eller tecken på bihåleinflammation (t.ex. lägeshuvudvärk, smärta i överkäken eller övre tänderna, svullnad i ansiktet, nässekret) kan en röntgen eller datortomografi vara till hjälp.

Nästa steg är att fastställa orsaken till neutropenin. Anamnesen studeras: vilka mediciner eller andra droger och eventuellt gifter patienten har tagit. Patienten undersöks för splenomegali eller tecken på andra sjukdomar (till exempel artrit, lymfadenopati).

Detektion av antineutrofila antikroppar tyder på förekomst av immun neutropeni. Hos patienter som riskerar att utveckla vitamin B12- och folatbrist bestäms _deras blodnivåer. Den viktigaste är benmärgsundersökningen, som avgör om neutropenin beror på minskad neutrofilproduktion eller är sekundär till ökad cellförstörelse eller -konsumtion (normal eller ökad neutrofilproduktion). Benmärgsundersökning kan också indikera en specifik orsak till neutropeni (t.ex. aplastisk anemi, myelofibros, leukemi). Ytterligare benmärgsstudier utförs (t.ex. cytogenetisk analys, specialfärgningar och flödescytometri för diagnos av leukemi, andra cancerformer och infektioner). Hos patienter med kronisk neutropeni sedan barndomen, återkommande feber och en historia av kronisk gingivit, bör ett differentialvärde för vita blodkroppar tas 3 gånger i veckan i 6 veckor för att avgöra om cyklisk neutropeni föreligger. Trombocyt- och retikulocytantal bör tas samtidigt. Nivåerna av eosinofiler, retikulocyter och trombocyter cyklar ofta synkront med neutrofilnivåerna, medan monocyter och lymfocyter kan cykla olika. Andra tester för att fastställa orsaken till neutropeni beror på den misstänkta diagnosen. Att skilja mellan neutropeni orsakad av vissa antibiotika och infektion kan vara svårt. Antalet vita blodkroppar innan antibiotikabehandling påbörjas återspeglar vanligtvis förändringar i blodet orsakade av infektionen. Om neutropeni utvecklas under behandling med ett läkemedel som är känt för att inducera neutropeni (t.ex. kloramfenikol), är det ofta bra att byta till ett alternativt antibiotikum.

[ 14 ]

Behandling av agranulocytos

Behandling av akut neutropeni

Vid misstanke om infektion bör behandling påbörjas omedelbart. Om feber eller hypotoni upptäcks antas allvarlig infektion och högdoserade bredspektrumantibiotika ges empiriskt. Antibiotikaval baseras på närvaron av de mest sannolika infekterande organismerna, antimikrobiell känslighet och behandlingens toxicitetspotential. På grund av risken för resistens används vankomycin endast när grampositiva organismer misstänks vara resistenta mot andra läkemedel. Om en kvarliggande venkateter finns kvar lämnas den vanligtvis kvar även om bakteriemi misstänks eller bevisas, men borttagning bör övervägas om organismer som S. aureus, Bacillus, Corynebacterium, Candida sp är närvarande eller om blododlingar är ihållande positiva trots adekvat antibiotikabehandling. Infektioner på grund av koagulasnegativa stafylokocker svarar vanligtvis bra på antimikrobiell behandling.

Om en positiv bakteriekultur föreligger justeras antibiotikabehandlingen enligt resistensbestämning. Om patienten uppvisar positiv dynamik inom 72 timmar fortsätter antibiotikabehandlingen i minst 7 dagar, tills besvär och infektionssymtom försvinner. Vid övergående neutropeni (t.ex. efter myelosuppressiv behandling) fortsätter antibiotikabehandling vanligtvis tills neutrofilantalet överstiger 500 μL; dock kan utsättning av antimikrobiell behandling övervägas hos utvalda patienter med ihållande neutropeni, särskilt när symtom och tecken på inflammation försvinner och bakteriekulturerna är negativa.

Om febern kvarstår i mer än 72 timmar trots antibiotikabehandling, beaktas en icke-bakteriell orsak till febern, infektion med en resistent art, superinfektion med två bakteriearter, otillräckliga nivåer av antibiotika i serum eller vävnad, eller en lokal infektion såsom en abscess. Neutropena patienter med ihållande feber bör utvärderas varannan till var fjärde dag med fysisk undersökning, bakterieodling och lungröntgen. Om patientens tillstånd förbättras med undantag för feber kan den ursprungliga antibiotikabehandlingen fortsätta. Om patientens tillstånd försämras övervägs en alternativ antibiotikabehandling.

En svampinfektion är den mest sannolika orsaken till ihållande feber och försämring av patientens tillstånd. Svampdödande behandling (t.ex. itrakonazol, vorikonazol, amfotericin, flukonazol) läggs till empiriskt om febern kvarstår oförklarligt efter 4 dagars bredspektrum antibiotikabehandling. Om febern kvarstår efter 3 veckors empirisk behandling (inklusive 2 veckors svampdödande behandling) och neutropenin försvinner, övervägs utsättning av alla antibakteriella medel och en ny bedömning av orsaken till febern.

Profylaktisk antibiotikabehandling hos afebrila patienter med neutropeni är fortfarande kontroversiell. Trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) ger profylax mot Pneumcystis jiroveci (tidigare P. carinii) lunginflammation hos patienter med neutropeni och nedsatt cellmedierad immunitet. Dessutom förhindrar TMP-SMX bakterieinfektioner hos patienter som förväntas ha djup neutropeni i mer än 1 vecka. Nackdelarna med TMP-SMX inkluderar biverkningar, potentiella myelosuppressiva effekter, utveckling av resistenta bakterier och oral candidiasis. Rutinmässig svampdödande profylax rekommenderas inte till patienter med neutropeni, men kan vara användbar hos patienter med hög risk för svampinfektioner (t.ex. efter benmärgstransplantation och efter högdos glukokortikoidbehandling).

Myeloida tillväxtfaktorer [granulocyt-makrofagkolonistimulerande faktor (GM-CSF) och granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF)] används nu i stor utsträckning för att öka neutrofilantalet och förebygga infektioner hos patienter med svår neutropeni (t.ex. efter benmärgstransplantation och intensiv kemoterapi). De är dyra. Om risken för att utveckla febril neutropeni är >30 % är dock tillväxtfaktorer indicerade (bedömt utifrån neutrofilantal <500/μL, förekomst av infektioner under tidigare kemoterapikurer, förekomst av samsjuklighet eller ålder >75 år). I allmänhet uppnås den största kliniska nyttan när tillväxtfaktorer administreras inom 24 timmar efter avslutad kemoterapi. Myeloida tillväxtfaktorer är indicerade hos patienter med neutropeni på grund av en idiosynkratisk läkemedelsreaktion, särskilt om en fördröjd återhämtning förväntas. Dosen av G-CSF är 5 mcg/kg subkutant en gång dagligen; för GM-CSF 250 mcg/m2 ^subkutant en gång dagligen.

Glukokortikoider, anabola steroider och vitaminer stimulerar inte neutrofilproduktionen, men kan påverka deras distribution och nedbrytning. Om det finns misstanke om akut neutropeni som svar på ett läkemedel eller toxin, sätts alla potentiella allergener ut.

Sköljning med koksaltlösning eller väteperoxid varannan timme, smärtstillande tabletter (bensokain 15 mg var 3:e eller 4:e timme) eller sköljning med klorhexidin (1 % lösning) 3 eller 4 gånger dagligen kan lindra obehag orsakat av stomatit eller sår i munnen och svalget. Oral eller esofagus candidiasis behandlas med nystatin (400 000–600 000 IE genom munsköljning eller genom att svälja vid esofagit) eller systemiska svampdödande medel (t.ex. flukonazol). Vid stomatit eller esofagit är en mjuk, flytande kost nödvändig för att minimera obehag.

Behandling av kronisk neutropeni

Neutrofilproduktionen vid kongenital cyklisk eller idiopatisk neutropeni kan ökas med G-CSF i en dos på 1 till 10 mcg/kg subkutant dagligen. Effekten kan bibehållas genom daglig eller varannan dags administrering av G-CSF i månader eller år. Patienter med inflammation i mun och svalg (även mild), feber eller andra bakterieinfektioner kräver lämpliga antibiotika. Långtidsadministrering av G-CSF kan användas hos andra patienter med kronisk neutropeni, inklusive myelodysplasi, HIV och autoimmuna sjukdomar. I allmänhet är neutrofilnivåerna förhöjda, även om den kliniska nyttan är oklar, särskilt hos patienter utan svår neutropeni. Ciklosporin kan vara effektivt hos patienter med autoimmun neutropeni eller efter organtransplantation.

Hos vissa patienter med ökad neutrofilnedbrytning på grund av autoimmuna sjukdomar ökar glukokortikoider (vanligtvis prednisolon 0,5–1,0 mg/kg oralt en gång dagligen) neutrofilnivåerna i blodet. Denna ökning kan ofta upprätthållas genom administrering av G-CSF varannan dag.

Splenektomi ökar neutrofilnivåerna hos vissa patienter med splenomegali och neutrofilsekvestrering i mjälten (t.ex. Feltys syndrom, hårcellsleukemi). Splenektomi rekommenderas dock inte för patienter med svår neutropeni (< 500/μL) och svåra inflammatoriska processer, eftersom denna procedur leder till utveckling av infektiösa komplikationer med inkapslade mikroorganismer.