Propofol

Propofol är ett av de senast introducerade intravenösa anestetika i klinisk praxis. Det är ett alkylfenolderivat (2,6-diisopropylfenol), framställt som en 1 % emulsion innehållande 10 % sojabönolja, 2,25 % glycerol och 1,2 % äggfosfatid. Även om propofol inte är ett idealiskt anestetikum, har det fått välförtjänt erkännande från anestesiologer runt om i världen på grund av dess unika farmakokinetiska egenskaper. Dess bredare användning begränsas endast av dess höga kostnad.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Propofol: plats i terapi

Sökandet efter ett idealiskt anestetikum ledde till skapandet av propofol. Det kännetecknas av en snabb och smidig insättande hypnotisk effekt, skapande av optimala förhållanden för maskventilation, laryngoskopi och installation av larynxluftvägar. Till skillnad från barbiturater, BD, ketamin och natriumoxybat administreras propofol endast intravenöst som bolus (helst genom titrering) eller infusion (dropp eller infusion med pump). Liksom med andra anestetika påverkas dosvalet och hastigheten för insomnande efter administrering av propofol av faktorer som förekomst av premedicinering, administreringshastighet, hög och senil ålder, patientens svårighetsgrad och kombinationen med andra läkemedel. Hos barn är induktionsdosen av propofol högre än hos vuxna på grund av farmakokinetiska skillnader.

För att upprätthålla anestesin används propofol som ett grundläggande hypnotikum i kombination med ett inhalations- eller annat intravenöst anestesimedel (IVAA). Det administreras antingen som en bolus i små portioner på 10-40 mg med några minuters mellanrum beroende på kliniska behov, eller som en infusion, vilket definitivt är att föredra på grund av att det skapar en stabil koncentration av läkemedlet i blodet och är mer bekvämt. Den klassiska administreringsregimen från 1980-talet 10-8-6 mg/kg/timme (efter en bolus på 1 mg/kg, infusion i 10 minuter med en hastighet av 10 mg/kg/timme, de kommande 10 minuterna - 8 mg/kg/timme, sedan - 6 mg/kg/timme) används för närvarande mer sällan, eftersom den inte möjliggör en snabb ökning av koncentrationen av propofol i blodet, bolusmängden är inte alltid lätt att bestämma, och vid behov minska anestesidjupet genom att stoppa infusionen; det är svårt att bestämma lämplig tidpunkt för dess återupptagande.

Jämfört med andra anestesiläkemedel är propofols farmakokinetik väl modellerad. Detta var en förutsättning för den praktiska implementeringen av metoden för propofolinfusion baserat på målblodkoncentration (TBC) genom att skapa sprutperfusorer med inbyggda mikroprocessorer. Ett sådant system befriar anestesiologen från komplexa aritmetiska beräkningar för att skapa önskad koncentration av läkemedlet i blodet (dvs. välja infusionshastigheter), möjliggör ett brett spektrum av administreringshastigheter, demonstrerar tydligt titreringseffekten och styr tidpunkten för uppvaknande när infusionen avbryts, kombinerar användarvänlighet och kontrollerbarhet av anestesidjupet.

Propofol har visat sig vara effektivt inom hjärtanestesiologi tack vare intra- och postoperativ hemodynamisk stabilitet och en minskning av frekvensen av ischemiska episoder. Vid operationer på hjärna, ryggrad och ryggmärg möjliggör användningen av propofol, om nödvändigt, ett uppvakningstest, vilket gör det till ett alternativ till inhalationsanestesi.

Propofol är förstahandsvalet för anestesi i öppenvården på grund av snabbheten i uppvaknandet, återställandet av orientering och aktivering, egenskaper jämförbara med de bästa representanterna för inhalationsanestetika, samt en låg sannolikhet för postoperativ njurfunktion (PONV). Snabb återställning av sväljningsreflexen bidrar till ett tidigare säkert födointag.

Ett annat användningsområde för intravenösa icke-barbiturathypnotika är sedering under operationer under regionalbedövning, under kortvariga terapeutiska och diagnostiska procedurer, samt på intensivvårdsavdelningar.

Propofol anses vara ett av de bästa läkemedlen för sedering. Det kännetecknas av snabb uppnående av önskad sederingsnivå genom titrering och snabb återhämtning av medvetandet även vid långa infusionsperioder. Det används också för patientkontrollerad sedering och har fördelar jämfört med midazolam.

Propofol har goda egenskaper som induktionsmedel, ett kontrollerat hypnotikum under underhållsfasen och de bästa återhämtningsegenskaperna efter anestesi. Dess användning hos patienter med BCC-brist och cirkulationsdepression är dock farlig.

Verkningsmekanism och farmakologiska effekter

Propofol tros stimulera beta-subenheten av GABA-receptorn genom att aktivera kloridjonkanaler. Dessutom hämmar det även NMDA-receptorer.

Etomidats huvudsakliga verkningsmekanism är troligen relaterad till GABA-systemet. I detta fall är alfa-, gamma-, beta1- och beta2-subenheterna i GABA-receptorn särskilt känsliga. Mekanismen för steroidernas sederande och hypnotiska verkan är också förknippad med moduleringen av GABA-receptorer.

Effekt på centrala nervsystemet

Propofol har ingen smärtstillande aktivitet och anses därför främst vara ett hypnotikum. I frånvaro av andra läkemedel (opioider, muskelavslappnande medel), även vid relativt höga doser, kan ofrivilliga rörelser i extremiteterna observeras, särskilt vid traumatisk stimulering. Koncentrationen av propofol där 50 % av patienterna inte uppvisar någon reaktion på ett hudsnitt är mycket hög och uppgår till 16 μg/ml blod. Som jämförelse: i närvaro av 66 % dinitrogenoxid minskar den till 2,5 μg/ml, och med premedicinering med morfin - till 1,7 μg/ml.

Beroende på vilken dos som används orsakar propofol sedering, minnesförlust och sömnlöshet. Insomningen sker gradvis, utan uppvaknande. Vid uppvaknande känner sig patienter vanligtvis nöjda med anestesin, är självbelåtna och rapporterar ibland hallucinationer och sexuella drömmar. I sin förmåga att orsaka minnesförlust är propofol nära midazolam och överlägsen natriumtiopental.

Effekt på cerebralt blodflöde

Efter administrering av propofol hos patienter med normalt intrakraniellt tryck minskar det med cirka 30 % och CPP minskar något (med 10 %). Hos patienter med förhöjt intrakraniellt tryck är minskningen mer uttalad (30–50 %); minskningen av CPP är också mer märkbar. För att förhindra en ökning av dessa parametrar under trakealintubation måste opioider eller en ytterligare dos propofol administreras. Propofol förändrar inte autoregleringen av cerebrala kärl som svar på förändringar i systemiskt blodtryck och koldioxidnivåer. Med de huvudsakliga cerebrala metaboliska konstanterna (glukos, laktat) oförändrade minskar PM02 med i genomsnitt 35 %.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Elektroencefalografisk bild

Vid användning av propofol kännetecknas EEG av en initial ökning av os-rytmen följt av en övervikt av y- och 9-vågsaktivitet. Med en signifikant ökning av läkemedlets koncentration i blodet (mer än 8 μg/ml) minskar vågornas amplitud märkbart, och utbrott av undertryckning uppträder regelbundet. I allmänhet liknar förändringarna i EEG de som uppstår vid användning av barbiturater.

Koncentrationen av propofol i blodet, förmågan att reagera på stimuli och förekomsten av minnen korrelerar väl med BIS-värdena. Propofol orsakar en minskning av amplituden hos tidiga kortikala svar och ökar latensen hos SSEP och MEP något. Effekten av propofol på MEP är mer uttalad än effekten av etomidat. Propofol orsakar en dosberoende minskning av amplituden och en ökning av latensen hos SEP med medelhög latens. Det bör noteras att det är ett av de läkemedel som ger det högsta informationsinnehållet av de ovan nämnda alternativen för att bearbeta signaler om elektrisk aktivitet i hjärnan under anestesi.

Information om propofols effekt på konvulsiv och epileptiform EEG-aktivitet är i stort sett motsägelsefull. Olika forskare har tillskrivit det både antikonvulsiva egenskaper och, omvänt, förmågan att orsaka större epileptiska anfall. Generellt sett bör man erkänna att sannolikheten för konvulsiv aktivitet mot bakgrund av propofolanvändning är låg, även hos patienter med epilepsi.

Många studier har bekräftat de antiemetiska egenskaperna hos subhypnotiska doser av propofol, inklusive under kemoterapi. Detta skiljer det från alla andra anestetika som används. Mekanismen för propofols antiemetiska verkan är inte helt klarlagd. Det finns bevis för dess brist på effekt på B2-dopaminreceptorer och att fettemulsion inte är involverad i denna effekt. Till skillnad från andra intravenösa hypnotika (t.ex. natriumtiopental) hämmar propofol subkortikala centra. Det finns förslag om att propofol förändrar subkortikala kopplingar eller direkt hämmar kräkningscentrum.

Naturligtvis minskar propofols förmåga att förebygga PONV vid flerkomponentsbedövning, särskilt vid användning av opioider. Mycket bestäms också av andra riskfaktorer för uppkomsten av PONV (patientens egna egenskaper, typen av kirurgiskt ingrepp). Allt annat lika är incidensen av PONV-syndrom betydligt lägre vid användning av propofol som ett grundläggande hypnotikum, men en ökning av durationen av propofol-opioidbedövning utjämnar dess uttalade fördel jämfört med tiopental-isofluranbedövning.

Det finns rapporter om minskad klåda vid kolestas och vid användning av opioider mot bakgrund av administrering av subhypnotiska doser av propofol. Denna effekt är möjligen förknippad med läkemedlets förmåga att hämma ryggmärgsaktivitet.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Effekt på hjärt-kärlsystemet

Under induktion av anestesi orsakar propofol vasodilatation och myokarddepression. Oavsett förekomst av samtidiga hjärt-kärlsjukdomar orsakar propofoladministrering en signifikant sänkning av blodtrycket (systoliskt, diastoliskt och medeltryck), en minskning av slagvolymen (SV) (med cirka 20 %), hjärtindex (KI) (med cirka 15 %), totalt perifert vaskulärt motstånd (TPVR) (med 15–25 %) och vänsterkammarslagarbetsindex (LVSI) (med cirka 30 %). Hos patienter med klaffsjukdom minskar det både för- och efterbelastning. Relaxation av glatta muskelfibrer i arterioler och vener sker på grund av hämning av sympatisk vasokonstriktion. Den negativa inotropa effekten kan vara associerad med en minskning av intracellulära kalciumnivåer.

Hypotension kan vara mer uttalad hos patienter med hypovolemi, vänsterkammarsvikt och hos äldre, och beror direkt på den administrerade dosen och läkemedlets plasmakoncentration, administreringshastigheten, förekomsten av premedicinering och samtidig användning av andra läkemedel för koinduktion. Maximal koncentration av propofol i plasma efter en bolusdos är signifikant högre än vid infusionsmetoden, därför är blodtryckssänkningen mer uttalad vid bolusadministrering av den beräknade dosen.

Som svar på direkt laryngoskopi och trakealintubation sker en ökning av blodtrycket, men graden av denna pressorreaktion är mindre än med barbiturater. Propofol är det bästa intravenösa hypnotikumet, vilket förhindrar det hemodynamiska svaret på installation av en larynxmask. Omedelbart efter induktion av anestesi minskar det intraokulära trycket avsevärt (med 30-40%) och normaliseras efter trakealintubation.

Det är karakteristiskt att vid användning av propofol undertrycks den skyddande barorefleksen som svar på hypotoni. Propofol undertrycker aktiviteten i det sympatiska nervsystemet mer markant än det parasympatiska. Det påverkar inte konduktiviteten och funktionen hos sinus- och atrioventrikulära lymfkörtlar.

Sällsynta fall av svår bradykardi och asystoli har rapporterats efter administrering av propofol. Det bör noteras att dessa var friska vuxna patienter som fick antikolinerg profylax. Den bradykardirelaterade dödligheten är 1,4:100 000 fall av propofoladministrering.

Under underhållsbedövning förblir blodtrycket reducerat med 20–30 % jämfört med initialnivån. Vid isolerad användning av propofol minskar OPSS till 30 % av initialnivån, och SOS och CI förändras inte. Vid kombinerad användning av dinitrogenoxid eller opioider minskar däremot SOS och CI med en obetydlig förändring i OPSS. Således bibehålls undertryckandet av den sympatiska reflexreaktionen som svar på hypotoni. Propofol minskar koronart blodflöde och myokardiell syreförbrukning, medan förhållandet mellan tillförsel och konsumtion förblir oförändrat.

På grund av vasodilatation hämmar propofol förmågan att termoreglera, vilket leder till hypotermi.

Effekt på andningssystemet

Efter introduktion av propofol sker en markant minskning av VO och en kortsiktig ökning av RR. Propofol orsakar andningsstillestånd, vars sannolikhet och varaktighet beror på dos, administreringshastighet och förekomst av premedicinering. Apné efter introduktion av en induktionsdos förekommer i 25-35 % av fallen och kan vara i mer än 30 sekunder. Apnéns varaktighet ökar med tillsats av opioider till premedicineringen eller induktionen.

Propofol har en mer långvarig effekt på höger-lunga (RV) än på RR. Liksom andra anestetika orsakar det en minskning av andningscentrets respons på koldioxidnivåer. Till skillnad från inhalationsanestetika leder dock inte en fördubbling av propofolkoncentrationen i plasma till en ytterligare ökning av PaCOa. Liksom med barbiturater förändras inte PaO2 signifikant, men ventilationsresponsen på hypoxi undertrycks. Propofol undertrycker inte hypoxisk vasokonstriktion under ventilation med en lunga. Vid långvarig infusion, inklusive sedativa doser, förblir RV och RR reducerade.

Propofol har viss bronkdilaterande effekt, även hos patienter med KOL. Men i detta avseende är det betydligt sämre än halotan. Laryngospasm är osannolik.

Effekter på mag-tarmkanalen och njurarna

Propofol förändrar inte signifikant gastrointestinal motilitet eller leverfunktion. En minskning av leverns blodflöde sker på grund av en minskning av systemiskt blodtryck. Vid långvarig infusion är en förändring av urinens färg (grön nyans på grund av närvaron av fenoler) och dess transparens (grumlighet på grund av urinsyrakristaller) möjlig, men detta förändrar inte njurfunktionen.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Effekt på endokrin respons

Propofol påverkar inte signifikant produktionen av kortisol, aldosteron, renin eller responsen på förändringar i ACTH-koncentrationen.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Effekt på neuromuskulär transmission

Liksom tiopentalnatrium påverkar inte propofol den neuromuskulära transmissionen som blockeras av muskelavslappnande medel. Det orsakar inte muskelspänningar och det undertrycker faryngeala reflexer, vilket ger goda förutsättningar för placering av larynxmask och trakealintubation efter enbart propofol. Det ökar dock sannolikheten för aspiration hos patienter med risk för kräkningar och uppstötningar.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Andra effekter

Propofol har antioxidativa egenskaper som liknar vitamin E. Denna effekt kan delvis vara relaterad till läkemedlets fenolstruktur. Propofols fenoliska radikaler har en hämmande effekt på lipidperoxidationsprocesser. Propofol begränsar flödet av kalciumjoner in i cellerna och ger därigenom en skyddande effekt mot kalciuminducerad cellulär apoptos.

Natriumoxybat har uttalade systemiska antihypoxiska, strålskyddande egenskaper, ökar resistensen mot acidos och hypotermi. Läkemedlet är effektivt vid lokal hypoxi, särskilt vid retinal hypoxi. Efter administrering ingår det aktivt i cellmetabolismen, därför kallas det ett metaboliskt hypnotikum.

Propofol framkallar inte malign hypertermi. Användning av propofol och etomidat hos patienter med ärftlig porfyri är säker.

Tolerans och beroende

Tolerans mot propofol kan uppstå vid upprepad anestesi eller flerdagars infusion för sedering. Det har förekommit rapporter om propofolberoende.

Farmakokinetik

Propofol administreras intravenöst, vilket möjliggör snabb uppnående av höga koncentrationer i blodet. Dess extremt höga löslighet i fetter avgör läkemedlets snabba penetration in i hjärnan och uppnående av jämviktskoncentrationer. Effektens insättande motsvarar en cirkel av underarm-hjärncirkulation. Efter induktionsdosen inträffar maximal effekt efter cirka 90 sekunder, anestesin varar i 5–10 minuter.

Effekttiden för de flesta intravenösa hypnotika beror till stor del på den administrerade dosen och bestäms av omfördelningshastigheten från hjärnan och blodet till andra vävnader. Propofols farmakokinetik vid användning av olika doser beskrivs med hjälp av en två- eller tresektorsmodell (trekammarmodell), oavsett storleken på den administrerade bolusen. Vid användning av en tvåkammarmodell är den initiala T1/2 för propofol i distributionsfasen från 2 till 8 minuter, T1/2 i eliminationsfasen är från 1 till 3 timmar. Den tresektoriska kinetiska modellen representeras av en treexponentiell ekvation och inkluderar primär snabb distribution, långsam omfördelning och intersektordistribution, med hänsyn till den oundvikliga ackumuleringen av läkemedel. T1/2 för propofol i den initiala snabba distributionsfasen varierar från 1 till 8 minuter, i den långsamma distributionsfasen - 30-70 minuter, och i eliminationsfasen varierar den från 4 till 23 timmar. Denna längre T1/2 i eliminationsfasen återspeglar mer exakt läkemedlets långsamma återgång från dåligt perfunderade vävnader till den centrala sektorn för efterföljande eliminering. Men det påverkar inte uppvakningshastigheten. Vid förlängd infusion är det viktigt att ta hänsyn till läkemedlets kontextkänsliga T1/2.

Distributionsvolymen för propofol omedelbart efter injektion är inte särskilt hög och är cirka 20–40 l, men vid steady state ökar den och fluktuerar från 150 till 700 l hos friska frivilliga, och hos äldre kan den nå 1900 l. Läkemedlen kännetecknas av hög clearance från den centrala sektorn och långsam återgång från dåligt perfuserade vävnader. Den huvudsakliga metabolismen sker i levern, där propofol bildar vattenlösliga inaktiva metaboliter (glukuronid och sulfat). Upp till 2 % av läkemedlet utsöndras oförändrat i avföring och mindre än 1 % i urin. Propofol kännetecknas av hög total clearance (1,5–2,2 l/min), vilket överstiger det hepatiska blodflödet, vilket indikerar extrahepatiska metaboliska vägar (möjligen genom lungorna).

Således beror det tidiga upphörandet av propofols hypnotiska effekt på den snabba distributionen till en stor volym farmakologiskt inaktiva vävnader och den intensiva metabolismen, vilket överträffar dess långsamma återgång till den centrala sektorn.

Propofols farmakokinetik påverkas av faktorer som ålder, kön, samtidiga sjukdomar, kroppsvikt och samtidig medicinering. Hos äldre patienter är den centrala kammarvolymen och clearance av propofol lägre än hos vuxna. Hos barn är däremot den centrala kammarvolymen större (med 50 %) och clearance är högre (med 25 %) när den beräknas utifrån kroppsvikt. Därför bör propofoldoserna minskas hos äldre patienter och ökas hos barn. Det bör dock noteras att data om förändringar i induktionsdoser av propofol hos äldre inte är lika övertygande som för bensodiazepiner. Hos kvinnor är värdena för distributionsvolym och clearance högre, även om T1/2 inte skiljer sig från hos män. Vid leversjukdomar ökar den centrala kammarvolymen och distributionsvolymen av propofol, medan T1/2 är något förlängd och clearance inte förändras. Genom att minska leverblodflödet kan propofol bromsa sin egen clearance. Men viktigare är dess effekt på sin egen omfördelning mellan vävnader genom att minska SV. Det bör beaktas att vid användning av IR-enheten ökar volymen i den centrala kammaren, och därmed den erforderliga initialdosen av läkemedlet.

Effekten av opioider på propofols kinetik är i stort sett motsägelsefull och individuell. Det finns bevis för att en enda bolusdos fentanyl inte förändrar propofols farmakokinetik. Enligt andra data kan fentanyl minska distributionsvolymen och total clearance av propofol, samt minska upptaget av propofol i lungorna.

Tiden det tar för propofolkoncentrationerna att halveras efter en 8-timmars infusion är mindre än 40 minuter. Och eftersom kliniskt använda infusionshastigheter vanligtvis kräver att propofolkoncentrationerna reduceras till mindre än 50 % av de som behövs för att upprätthålla anestesi eller sedering, återhämtar sig medvetandet snabbt även efter långvariga infusioner. Således är propofol, tillsammans med etomidat, bättre lämpat än andra hypnotika för långvarig infusion för anestesi eller sedering.

Kontraindikationer

En absolut kontraindikation för användning av propofol är intolerans mot detta läkemedel eller dess komponenter. En relativ kontraindikation är hypovolemi av olika ursprung, svår koronar och cerebral ateroskleros, tillstånd där en minskning av CPP är oönskad. Propofol rekommenderas inte för användning under graviditet och för anestesi inom obstetrik (förutom vid graviditetsavbrott).

Propofol används inte för anestesi hos barn under 3 år och för sedering på intensivvårdsavdelningen hos barn i alla åldrar, eftersom dess inblandning i flera dödliga utgångar i denna åldersgrupp fortfarande studeras. Användning av en ny doseringsform av propofol innehållande en blandning av lång- och medellånga triglycerider är tillåten från en månads ålder. Användning av etomidat är kontraindicerat hos patienter med binjurebarksvikt. På grund av hämningen av kortikosteroid- och mineralokortikoidproduktion är det kontraindicerat för långtidssedering på intensivvårdsavdelningen. Det anses olämpligt att använda etomidat hos patienter med hög risk för postoperativ njurfunktion.

[ 30 ], [ 31 ]

Tolerans och biverkningar

Propofol och etomidat tolereras generellt väl av patienter. I många fall känner sig dock patienter svaga och trötta under en tid efter anestesi med etomidat. De flesta biverkningarna av propofol är relaterade till överdosering och initial hypovolemi.

Smärta vid införande

Propofol och pregnenolon orsakar måttlig smärta.

Vid administrering av propofol är smärtan mindre än med etomidat, men mer än med natriumtiopental. Smärtan minskas genom användning av vener med större diameter, preliminär administrering (20–30 sek) av 1 % lidokain, andra lokalbedövningsmedel (prilokain, prokain) eller snabbverkande opioider (alfentanil, remifentanil). Det är möjligt att blanda propofol med lidokain (0,1 mg/kg). En något mindre effekt uppnås genom preliminär (1 timme) applicering av en kräm innehållande 2,5 % lidokain och 2,5 % prilokain på det område där propofol ska administreras. Smärtan minskas genom preliminär administrering av 10 mg labetalol eller 20 mg ketamin. Tromboflebit är sällsynt (< 1 %). Försök att skapa ett icke-lipidiskt lösningsmedel för propofol har hittills misslyckats på grund av den höga förekomsten av tromboflebit orsakad av lösningsmedlet (upp till 93 %). Paravasal administrering av läkemedlet orsakar erytem, som försvinner utan behandling. Oavsiktlig intraarteriell administrering av propofol åtföljs av svår smärta, men leder inte till skada på det vaskulära endotelet.

Andningsdepression

När propofol används uppstår apné med samma frekvens som efter administrering av barbiturater, men varar oftare i mer än 30 sekunder, särskilt i kombination med opioider.

Hemodynamiska förändringar

Under induktion av anestesi med propofol är den största kliniska betydelsen sänkningen av blodtrycket, vars grad är högre hos patienter med hypovolemi, hos äldre och vid kombinerad administrering av opioider. Dessutom orsakar efterföljande laryngoskopi och intubation inte ett så uttalat hyperdynamiskt svar som vid induktion med barbiturater. Hypotension förebyggs och elimineras genom infusionsbelastning. Vid ineffektivitet av profylax mot vagotoniska effekter med antikolinerga läkemedel är det nödvändigt att använda sympatomimetika såsom isoproterenol eller adrenalin. Under långvarig sedering med propofol hos barn på intensivvårdsavdelningen har utveckling av metabolisk acidos, "lipidplasma", refraktär bradykardi med progressiv hjärtsvikt, i vissa fall med döden, beskrivits.

Allergiska reaktioner

Även om inga förändringar i immunglobulin-, komplement- eller histaminnivåer upptäcktes efter administrering av propofol, kan läkemedlet orsaka anafylaktoida reaktioner i form av rodnad, hypotoni och bronkospasm. Incidensen av sådana reaktioner rapporteras vara mindre än 1:250 000. Sannolikheten för anafylaxi är högre hos patienter med en historia av allergiska reaktioner, inklusive de mot muskelavslappnande medel. Fenolkärnan och diisopropylsidokedjan i propofol, snarare än fettemulsionen, är ansvariga för allergiska reaktioner. Anafylaxi under första användningen är möjlig hos patienter som är sensibiliserade mot diisopropylradikalen, som finns i vissa dermatologiska läkemedel (finalgon, zinerit). Fenolkärnan är också en del av strukturen hos många läkemedel. Propofol är inte kontraindicerat hos patienter med äggviteallergi, eftersom det realiseras genom albuminfraktionen.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Postoperativt illamående och kräkningssyndrom

Propofol förknippas sällan med provokation av postural njurfunktion (PONV). Istället anses det av många forskare vara ett hypnotikum med antiemetiska egenskaper.

Uppvaknande reaktioner

Med propofolbedövning sker uppvaknandet snabbast, med tydlig orientering, tydlig återställning av medvetande och mentala funktioner. I sällsynta fall är agitation, neurologiska och psykiska störningar, asteni möjliga.

Påverkan på immunitet

Propofol förändrar inte kemotaxi hos polymorfonukleära leukocyter, men hämmar fagocytos, särskilt med avseende på Staphylococcus aureus och Escherichia coli. Dessutom främjar den feta miljön som skapas av lösningsmedlet snabb tillväxt av patogen mikroflora om aseptiska försiktighetsåtgärder inte iakttas. Dessa omständigheter gör propofol potentiellt ansvarigt för systemiska infektioner vid långvarig administrering.

Andra effekter

Propofol har ingen kliniskt signifikant effekt på hemostas och fibrinolys, även om trombocytaggregation in vitro minskas av fettemulsion.

Interaktion

Propofol används oftast som ett hypnotikum i kombination med andra läkemedel för anestesi (andra intravenösa anestetika, opioider, inhalationsanestetika, muskelavslappnande medel, hjälpläkemedel). Farmakokinetiska interaktioner mellan anestetika kan uppstå på grund av förändringar i distribution och clearance orsakade av hemodynamiska förändringar, förändringar i proteinbindning eller metabolism på grund av aktivering eller hämning av enzymer. Men farmakodynamiska interaktioner mellan anestetika är av mycket större klinisk betydelse.

De rekommenderade beräknade doserna reduceras hos patienter med premedicinering, vid samtidig induktion. Kombination med ketamin gör det möjligt att undvika den inneboende hemodynamiska depressionen av propofol och neutralisera dess negativa hemodynamiska effekter. Samtidig induktion med midazolam minskar också mängden administrerad propofol, vilket minskar propofols deprimerande effekt på hemodynamiken och inte saktar ner uppvaknandeperioden. Kombinationen av propofol med BD förhindrar eventuell spontan muskelaktivitet. Vid användning av propofol med natriumtiopental eller BD observeras synergism i relation till sederande, hypnotiska och amnestiska effekter. Det är dock tydligen oönskat att använda propofol tillsammans med läkemedel som har en liknande effekt på hemodynamiken (barbiturater).

Användningen av dinitrogenoxid och isofluran minskar också propofolförbrukningen. Till exempel, mot bakgrund av inhalation av en blandning med 60 % dinitrogenoxid, minskar EC50 för propofol från 14,3 till 3,85 μg/ml. Detta är viktigt ur ekonomisk synvinkel, men berövar TIVA dess huvudsakliga fördelar. Esmolol minskar också behovet av propofol i induktionsstadiet.

Potenta opioider i fentanylgruppen (sufentanil, remifentanil) minskar både distributionen och clearance av propofol när de används tillsammans. Detta kräver noggrann kombination av dem hos patienter med BCC-brist på grund av risken för allvarlig hypotoni och bradykardi. Av samma skäl är möjligheterna till kombinerad användning av propofol och vegetostabiliserande läkemedel (klonidin, droperidol) begränsade. Vid användning av suxametonium under induktion måste propofols vagotoniska effekt beaktas. Synergism mellan opioider och propofol möjliggör en minskning av administrerad mängd propofol, vilket inte försämrar parametrarna för återhämtning från anestesi vid kortvariga ingrepp. Vid fortsatt infusion sker uppvaknandet snabbare med remifentanil än med en kombination av propofol med alfentanil, sufentanil eller fentanyl. Detta möjliggör användning av relativt lägre propofolinfusionshastigheter och högre remifentanilhastigheter.

Propofol hämmar, beroende på dosen, aktiviteten hos cytokrom P450, vilket kan minska biotransformationshastigheten och förstärka effekterna av läkemedel som metaboliseras med deltagande av detta enzymatiska system.

Varningar

Trots de uppenbara individuella fördelarna och den relativa säkerheten hos icke-barbituratbaserade sederande-hypnotiska läkemedel måste följande faktorer beaktas:

• ålder. För att säkerställa adekvat anestesi hos äldre patienter krävs en lägre koncentration av propofol i blodet (med 25–50 %). Hos barn bör induktions- och underhållsdoser av propofol baserat på kroppsvikt vara högre än hos vuxna;
• interventionens varaktighet. Propofols unika farmakokinetiska egenskaper gör att det kan användas som en hypnotisk komponent för att upprätthålla långvarig anestesi med låg risk för långvarig medvetandenedsättning. Läkemedelsackumulering förekommer dock i viss utsträckning. Detta förklarar behovet av att minska infusionshastigheten allt eftersom interventionens varaktighet ökar. Användning av propofol för långvarig sedering hos patienter på intensivvårdsavdelningen kräver regelbunden övervakning av blodfettnivåerna;
• samtidiga hjärt-kärlsjukdomar. Användning av propofol hos patienter med hjärt-kärlsjukdomar och försvagande sjukdomar kräver försiktighet på grund av dess dämpande effekt på hemodynamiken. Kompenserande ökning av hjärtfrekvensen kanske inte inträffar på grund av viss vagoton aktivitet hos propofol. Graden av hemodynamisk depression under administrering av propofol kan minskas genom preliminär hydrering, långsam administrering genom titrering. Propofol bör inte användas till patienter i chock och vid misstänkt massiv blodförlust. Propofol bör användas med försiktighet till barn under strabismuskorrigeringskirurgi på grund av sannolikheten för ökad okulokardiell reflex;
• Samtidiga luftvägssjukdomar har ingen signifikant effekt på doseringen av propofol. Bronkial astma är inte en kontraindikation för användning av propofol, men fungerar som en indikation för användning av ketamin;
• samtidiga leversjukdomar. Även om inga förändringar i propofols farmakokinetik observeras vid levercirros, är återhämtningen efter dess användning hos sådana patienter långsammare. Kroniskt alkoholberoende kräver inte alltid ökade doser av propofol. Kronisk alkoholism orsakar endast mindre förändringar i propofols farmakokinetik, men återhämtningen kan också vara något långsammare;
• samtidiga njursjukdomar förändrar inte farmakokinetiken och doseringsregimen för propofol signifikant;
• Smärtlindring under förlossningen, effekt på fostret, GHB är ofarligt för fostret, hämmar inte livmoderns kontraktilitet, underlättar öppningen av livmoderhalsen och kan därför användas för smärtlindring under förlossningen. Propofol minskar livmoderns basaltonus och dess kontraktilitet, penetrerar placentabarriären och kan orsaka fosterdepression. Därför bör det inte användas under graviditet och anestesi under förlossningen. Det kan användas för att avbryta graviditeten under första trimestern. Läkemedlets säkerhet för nyfödda under amning är okänd;
• intrakraniell patologi. Generellt sett har propofol vunnit sympati hos neuroanestesiologer på grund av dess kontrollerbarhet, cerebroprotektiva egenskaper och möjligheten till neurofysiologisk övervakning under operationer. Dess användning vid behandling av Parkinsonism rekommenderas inte, eftersom det kan snedvrida effektiviteten av stereotaktisk kirurgi;
• Risk för kontaminering. Användning av propofol, särskilt under långa operationer eller för sedering (över 8–12 timmar), är förknippad med en infektionsrisk, eftersom intralipid (propofol lipidlösningsmedel) är en gynnsam miljö för tillväxt av mikroorganismkulturer. De vanligaste patogenerna är Staphylococcus epidermidis och Staphylococcus aureus, Candida albicans-svampar, mindre vanlig tillväxt av Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella och blandflora. Därför är strikt efterlevnad av aseptiska regler nödvändig. Det är oacceptabelt att förvara läkemedel i öppna ampuller eller sprutor, liksom upprepad användning av sprutor. Var 12:e timme är det nödvändigt att byta infusionssystem och trevägskranar. Med strikt efterlevnad av dessa krav är frekvensen av kontaminering från användning av propofol låg.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]