Ribomustin

Bendamustinhydroklorid är ett alkylerande läkemedel mot cancer med bifunktionell alkylerande aktivitet.

Indikationer ribomustin

• Första linjens behandling vid kronisk lymfatisk leukemi (Binet stadium B och C) när kombinationsbehandling med fludarabin är olämplig.
• Monoterapi för indolent icke-Hodgkins lymfom vid sjukdomsprogression under eller 6 månader efter rituximab eller rituximab-innehållande behandling. - Första linjens behandling i kombination med prednison för multipelt myelom (Dury-Salmon klassificering stadium II med progression eller stadium III) hos patienter över 65 år för vilka stamcellstransplantation är olämplig och som har klinisk neuropati vid diagnostillfället med talidomid eller bortezomib.

Släpp formulär

1 injektionsflaska innehåller 25 mg eller 100 mg bendamustinhydroklorid;

Hjälpämne: mannitol (E 421).

Pulver för beredning av koncentrat för beredning av infusionsvätska, lösning.

Huvudsakliga fysikalisk-kemiska egenskaper: vitt pulver med mikrokristallin färg.

Farmakodynamik

Den antineoplastiska och cytotoxiska effekten av bendamustinhydroklorid beror huvudsakligen på bildandet av tvärbindningar av enkel- och dubbelsträngade DNA-molekyler på grund av alkylering. Som ett resultat försämras DNA:ts matrixfunktion och dess syntes.

Den antineoplastiska effekten av bendamustinhydroklorid har bekräftats i ett flertal in vitro-studier på olika tumörcellinjer (bröstcancer, icke-småcellig och småcellig lungcancer, äggstockscancer och olika typer av leukemi) och in vivo på olika experimentella modeller av körteltumörer, sarkom, lymfom, leukemi och småcellig lungcancer).

Aktivitetsprofilen för bendamustinhydroklorid var tydlig i humana tumörceller och skilde sig från den för andra alkylerande medel.

Bendamustinhydroklorid uppvisar ingen eller endast mild korsresistens i humana tumörcellinjer med olika resistensmekanismer, vilket åtminstone delvis beror på interaktioner med DNA som varar längre jämfört med andra alkylerande medel. Dessutom har kliniska studier funnit att det inte finns någon fullständig korsresistens mellan bendamustin och antracykliner eller alkylerande medel eller rituximab. Emellertid har ett litet antal patienter...

Farmakokinetik

Distribution

Halveringstiden i fas 1 (t1/2) efter intravenös 30-minuters infusion av bendamustin i en dos av 120 mg/m2 kroppsyta var 28,2 min. Efter intravenös infusion av läkemedlet i 30 min var den centrala distributionsvolymen 19,3 l. Efter bolusadministrering av läkemedlet vid jämvikt var distributionsvolymen 15,8–20,5 l.

Mer än 95 % av den aktiva substansen binder till blodplasmaproteiner (främst albumin).

Metabolism

Bendamustinhydroklorid metaboliseras huvudsakligen i levern. Den huvudsakliga utsöndringsvägen för bendamustinhydroklorid från kroppen är dess hydrolys för att bilda monohydroxi- och dihydroxibendamustin. Cytokrom P450-isoenzym CYP 1A2 är involverat i bildandet av N-desmetylbendamustin och metaboliten gamma-hydroxibendamustin i levern. Andra viktiga vägar för bendamustinmetabolism inkluderar bindning till glutation. In vitro hämmar inte bendamustin CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 och CYP ZA4.

Exkretion

Den genomsnittliga totala clearance efter en 30-minuters infusion av läkemedlet till 12 försökspersoner med en dos på 120 mg/m² var 639,4 ml/min. Cirka 20 % av den administrerade dosen utsöndrades med urin inom 24 timmar.

Urinalt utsöndrat oförändrat bendamustin och dess metaboliter fördelas i fallande ordning enligt följande: monohydroxibendamustin > bendamustin > dihydroxibendamustin > oxiderad metabolit > N-desmetylbendamustin.

Polära metaboliter utsöndras huvudsakligen med galla.

Farmakokinetik vid leverdysfunktion

Hos patienter med 30–70 % tumör-/metastaserande organengagemang och en liten minskning av leverfunktionen (serumbilirubin < 1,2 mg/dl) jämfört med patienter med normal lever- och njurfunktion observerades inga signifikanta skillnader i värdena: maximal plasmakoncentration av bendamustin (C mah ), tid för att uppnå maximal blodkoncentration (t mah ), arean under den farmakokinetiska kurvan (AUC), betafashalveringstid (t 1/2β ), distributionsvolym, clearance och utsöndring.

Farmakokinetik vid nedsatt njurfunktion

Hos patienter med kreatininclearance > 10 ml/min (inklusive patienter i dialys) jämfört med patienter med normal lever- och njurfunktion, fanns inga signifikanta skillnader i: i betafas (t1/2β), distributionsvolym och utsöndring.

Äldre patienter

De farmakokinetiska studierna inkluderade patienter upp till 84 år. Bic-faktor har ingen signifikant effekt på farmakokinetiken för bendamustinhydroklorid.

Dosering och administrering

Utformad för att administreras under 30–60 minuter.

Ribomustin används endast under överinseende av en läkare med erfarenhet av antitumörbehandling. Under behandling med läkemedlet bör bruksanvisningen följas noggrant.

Nedsatt benmärgsfunktion är associerad med ökad hematologisk toxicitet av kemoterapi. Behandling med läkemedlet bör inte påbörjas om antalet perifera leukocyter i blodet är <3×109/L och/eller antalet trombocyter <75×109/L (se avsnitt "Kontraindikationer").

Monoterapi för kronisk lymfatisk leukemi

Ribomustin administreras i en dos av 100 mg/m² på dag 1 och 2 av kuren; kuren upprepas var fjärde vecka.

Monoterapi av indolent non-Hodgkins lymfom refraktärt mot rituximab.

Ribomustin administreras i en dos av 120 mg/m² på dag 1 och 2 av kuren; kuren upprepas var tredje vecka.

Multipelt myelom

Ribomustin används i en dos på 120–150 mg/m² på kurens första och andra dag, i en dos på 60 mg/m² dagligen från kurens första till fjärde dag, tillsammans med prednisolon intravenöst eller oralt; kuren upprepas var fjärde vecka.

Behandling med läkemedlet bör avbrytas om antalet leukocyter i perifert blod är <3×109/l och/eller antalet trombocyter <75×109/l. Behandlingen kan fortsätta om leukocytantalet stiger till >4×109/l och antalet trombocyter >100×109/l.

Minskning av leukocyter, neutrofiler och trombocyter observeras som regel efter 14–20 dagar, återhämtning efter 3–5 veckor. Under behandlingen rekommenderas att blodvärdena övervakas (se avsnittet "Särskilda egenskaper vid användning").

Vid icke-hematologisk toxicitet bör dosreduktionen baseras på försämringen av de allmänna toxicitetskriterierna under den inledande behandlingen. Det rekommenderas att dosen minskas med 50 % vid nivå 3 av de allmänna toxicitetskriterierna, och att sätta ut läkemedlet vid nivå 4 av de allmänna toxicitetskriterierna.

Vid behov bör dosreduktion göras individuellt under behandlingens första och andra dag.

Användning hos patienter med nedsatt leverfunktion

Baserat på farmakokinetiska data är ingen dosjustering nödvändig för patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (serumbilirubinnivå < 1,2 mg/dl).

En dosreduktion på 30 % rekommenderas för patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (serumbilirubinnivå 1,2–3 mg/dl). Inga data finns tillgängliga för användning hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion (serumbilirubinnivå > 3 mg/dl) (se Kontraindikationer).

Användning hos patienter med nedsatt njurfunktion

Baserat på farmakokinetiska data är ingen dosjustering nödvändig för patienter med kreatininclearance > 10 ml/min. Begränsad erfarenhet av användning hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion.

Rekommendationer för beredning av infusionslösning.

Vid beredning av lösningen ska andningsorgan, hud och slemhinnor hos medicinsk personal skyddas (använd handskar och skyddskläder). Vid kontakt med hud och slemhinnor är det nödvändigt att tvätta dem med tvål och vatten, vid kontakt med ögonen - skölj med fysiologisk saltlösning. Om möjligt rekommenderas att använda särskild engångsskyddsutrustning med vattentät absorberande yta. Gravida kvinnor bör inte späda ut cytostatika.

För att bereda lösningen löses innehållet i en injektionsflaska med ribomustin i vatten för injektionsvätskor enligt nedan:

• Tillsätt 10 ml vatten för injektionsvätskor i en injektionsflaska innehållande 25 mg bendamustinhydroklorid, varefter injektionsflaskan skakas.
• Till en injektionsflaska innehållande 100 mg bendamustinhydroklorid, tillsätt 40 ml vatten för injektionsvätskor, varefter injektionsflaskan skakas.

Omedelbart efter att en klar lösning erhållits (vanligtvis efter 5–10 minuter) späds den totala dosen ribomustin med 0,9 % natriumkloridlösning, och lösningens slutliga volym bör vara cirka 500 ml.

Ribomustin kan endast spädas med 0,9 % natriumkloridlösning; andra injektionslösningar bör inte användas.

Asepsisreglerna måste följas.

Barn

Ribomustin används inte till barn på grund av brist på data om läkemedlets effekt och säkerhet.

Kontra

Överkänslighet mot bendamustinhydroklorid och/eller mannitol; amningsperiod; svår leversvikt (bilirubinnivå > 3,0 mg/dl); gulsot; svår benmärgssuppression och markanta förändringar i antalet formämnen i blodet (minskning av antalet leukocyter upp till <3×109/l och/eller trombocyter <75×109/l); kirurgiskt ingrepp mindre än 30 dagar före behandling; infektioner, särskilt de som åtföljs av leukopeni; vaccinationsperiod mot gula febern

Bieffekter ribomustin

De vanligaste biverkningarna av bendamustinhydroklorid är hematologiska biverkningar (leukopeni, trombocytopeni), hudtoxicitet (allergiska reaktioner), konstitutionella symtom (feber) och gastrointestinala symtom (illamående, kräkningar).

Klass /system /organisation av MedDRA	Väldigt ofta. ≥ 1/10	Ofta ≥ 1/100 till < 1/10	Sällan ≥ 1/1000 Till < 1/100	Sällan ≥ 1/10 000 till < 1/1 000	Mycket sällsynt < 1/10000	Frekvens okänd (kan inte uppskattas från tillgängliga data)
Infektioner och angrepp	NOS-infektion. Inklusive opportunistiska infektioner (t.ex. herpes zoster, cytomegalovirus, hepatit B)	Pneumocystisk Lunginflammation	Sepsis	Primär atypisk lunginflammation
En ny formation av dobro- Kvalitativ, malign	Tumörlyssyndrom	Myelodysplastiskt syndrom, akut myeloisk leukemi
Blod- och lymfsystemet	Leukopeni NOS*, trombocytopeni, lymfopeni	Blödning, anemi, Neutropeni	Pancytopeni	Besegra Benmärg	Hemolys
Immunförsvaret	NOS-överkänslighetsreaktioner *	Anafylaktisk reaktion, anafylaktoid reaktion	Anafylaktisk chock
Nervsystemet	Huvudvärk	Sömnlöshet, Yrsel	Dåsighet, Aphonia	Smakstörningar, parestesi, perifer sensorisk neuropati, antikolinergt syndrom, neurologiska störningar, ataxi, encefalit
På hjärtsidan	Hjärtfunktionella störningar såsom hjärtklappning, angina pectoris, arytmier	Perikardiell utgjutning, hjärtinfarkt, hjärtsvikt	Takykardi	Förmaksflimmer
Kärl	Hypotension, högt blodtryck.	Akut cirkulär Vaskulär insufficiens	Flebit
Andningssystemet, bröstkorg och mediastinumorgan.	Lungdysfunktion	Lungfibros
Mag-tarmkanalens störningar	Illamående, blå- Axling	Diarré, förstoppning, stomatit	Hemorragisk esofagit, gastrointestinal blödning.
Hud och subkutan vävnad	Alopeci, Hudsjukdomar NAS.	Erytem, dermatit, klåda, makulopapu-lesional utslag, hyperhidros	Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys, Läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS-syndrom)*
Störningar i reproduktionssystemet och mjölkkörtlarna	Amenorré	Infertilitet
Lever- och gallvägssjukdomar	Leversvikt
Allmänna besvär, besvär vid administreringsstället	Inflammation i slemhinnorna, Svaghet, feber.	Smärta, feber, uttorkning, anorexi.	Polyorgansvikt
Laboratorietester	Minskning av hemoglobin, ökning av kreatinin och urea	Förhöjning av alaninaminotransferas/ Aspartataminotransferas, alkaliskt fosfatas, bilirubinnivå, hypokalemi
Njur- och urogenitalsjukdomar	Njursvikt

NOS - Inte annat specificerat.

* kombinationsbehandling med rituximab.

Det har förekommit enstaka rapporter om urtikaria, lokal irritation och tromboflebit, mjukvävnadsnekros efter oavsiktlig administrering utanför kärlet, pancytopeni, reaktivering av hepatit B-virus, tumörlyssyndrom och anafylaxi.

Risken för myelodysplastiskt syndrom och akut myeloisk leukemi är ökad hos patienter som får alkylerande läkemedel (inklusive bendamustin). Sekundära tumörer kan uppstå flera år efter att kemoterapi har avslutats.

Överdos

Den maximala tolererade dosen var 280 mg/m² 30-minuters infusion av ribomustin en gång var tredje vecka.

Hjärtrelaterade händelser med generella kriterier för grad 2-toxicitet manifesterades genom ischemiska EKG-förändringar och bedömdes som gränsfallande dosrelaterade.

I en ytterligare studie med en 30-minuters infusion av ribomustin på dag 1 och 2 av kuren var tredje vecka var den maximalt tolererade dosen 180 mg/m². Den dosbegränsande toxiciteten var trombocytopeni grad 4. Hjärttoxicitet var inte en dosbegränsande toxicitet i denna behandlingsregim.

Vid överdosering är det möjligt att öka manifestationerna av biverkningar.

Terapeutiska åtgärder

Det finns ingen specifik motgift. För att korrigera hematologiska biverkningar kan benmärgstransplantation och transfusionsbehandling (trombocyter, röd blodkroppsmassa) eller användning av hematologiska tillväxtfaktorer vara nödvändig. Bendamustinhydroklorid eller dess metaboliter elimineras obetydligt under dialys.

Interaktioner med andra droger

Inga in vivo-studier har utförts.

Vid samtidig användning av ribomustin och myelosuppressiva medel kan effekten av ribomustin och/eller läkemedel som påverkar benmärgen förstärkas. Administrering av behandling som försvagar patientens allmäntillstånd eller hämmar benmärgsfunktionen kan öka ribomustins toxiska effekter.

Samtidig användning av ribomustin med ciklosporin eller takrolimus kan resultera i betydande immunsuppression med risk för lymfoproliferation.

Cytostatika kan minska antikroppsproduktionen efter vaccination med levande vacciner och öka risken för infektion, vilket kan vara dödligt. Risken är ökad hos patienter med försvagat immunförsvar till följd av underliggande sjukdom.

Bendamustin metaboliseras av CYP 1A2-isoenzymet av cytokrom P450 (se avsnittet Farmakokinetik). Det finns därför en potentiell interaktion med CYP 1A2-hämmare såsom fluvoxamin, ciprofloxacin, acyklovir och cimetidin.

Förvaringsförhållanden

Förvaras ljusskyddat vid en temperatur som inte överstiger 25 °C. Förvaras utom räckhåll för barn.

Speciella instruktioner

Myelosuppression

Patienter som använder bendamustin kan utveckla myelosuppression, så det är nödvändigt att övervaka nivåerna av leukocyter, trombocyter, hemoglobin och neutrofiler minst en gång i veckan. Behandlingen med Ribomustin kan fortsätta om följande indikatorer uppfylls: leukocyter >4×109/L och trombocyter >100×109/L.

Infektioner

Infektioner med allvarliga eller dödliga utfall har rapporterats med bendamustin, inklusive bakteriella infektioner (pneumoni och sepsis) och infektioner orsakade av opportunistiska mikroorganismer (opportunistiska infektioner), såsom pneumocystis-pneumoni, varicella zoster och cytomegalovirus. Efter användning av bendamustin, främst i kombination med rituximab eller obinutuzumab, har fall av progressiv multifokal leukoencefalopati (PML), inklusive dödliga fall, rapporterats.

Behandling med bendamustinhydroklorid kan resultera i långvarig lymfocytopeni (< 600/μL) och minskade CD4-positiva T-celler (T-hjälparceller) (< 200/μL) i minst 7–9 månader efter avslutad behandling. Lymfocytopeni och en minskning av antalet CD4-positiva T-celler verkar vara mer uttalade när bendamustin används i kombination med rituximab. Patienter med leukopeni och lågt CD4-positivt T-cellantal inducerat av bendamustinanvändning är mer mottagliga för att utveckla (opportunistiska) infektioner. Patienter bör därför övervakas för symtom på andnöd under behandlingen. Patienter bör rådas att omedelbart rapportera alla nya tecken på infektioner, inklusive feber eller andningssymtom. Om det finns tecken på (opportunistiska) infektioner bör avbrytande av bendamustinhydrokloridbehandlingen övervägas.

Vid differentialdiagnos hos patienter med nya eller förvärrade neurologiska, kognitiva eller beteendemässiga tecken eller symtom bör förekomsten av progressiv multifokal leukoencefalopati utvärderas. Om PML misstänks bör lämpliga diagnostiska tester utföras och bendamustinbehandling bör sättas ut tills förekomsten av PML är utesluten.

Hepatit B-reaktivering

Reaktivering av hepatit B hos patienter med kroniskt sjukdomsförlopp sker efter behandling med bendamustinhydroklorid. I vissa fall har akut leversvikt observerats, inklusive dödlig utgång. Innan behandling med bendamustinhydroklorid påbörjas bör patienter testas för HBV-infektion. Innan behandling påbörjas bör patienter med positiva testresultat för hepatit B (inklusive de med aktiv sjukdom) och patienter med positiva resultat för HBV-infektion under behandling rådfråga en läkare (hepatolog). HBV-bärare som behöver behandling med bendamustinhydroklorid bör noggrant övervakas för symtom på aktiva manifestationer av HBV-infektion under hela behandlingen och flera månader efter avslutad behandling.

Hudreaktioner

Hudreaktioner inklusive utslag, toxiska hudreaktioner och bullös exantem har rapporterats. Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys och systemiska symtom (DRESS-syndrom) har rapporterats i samband med användning av bendamustinhydroklorid, ibland med dödlig utgång.

Vissa reaktioner har uppstått när bendamustinhydroklorid har använts i kombination med andra läkemedel mot cancer, så orsakssambandet kan inte tydligt fastställas. Hudreaktioner som har uppstått kan fortskrida med fortsatt behandling, och deras manifestationer kan förvärras. Om hudreaktionerna fortskrider bör ribostin sättas ut. Vid allvarliga hudreaktioner, när ett orsakssamband med bendamustin misstänks, bör användningen av läkemedlet avbrytas.

Hjärtsjukdomar

Under behandling med bendamustinhydroklorid bör patienter med hjärtsjukdom få sina kaliumnivåer i blodet övervakade och använda kaliumpreparat om kaliumnivåerna är < 3,5 mmol/L, samt elektrokardiografisk övervakning.

Dödlig hjärtinfarkt och hjärtsvikt har rapporterats under behandling med bendamustin. Patienter med hjärtsjukdom eller tidigare hjärtsjukdom bör övervakas noggrant.

Illamående, kräkningar

Antiemetiska läkemedel bör användas för symptomatisk behandling av illamående och kräkningar.

Tumörlyssyndrom

Tumörlyssyndrom (TLS) har rapporterats i kliniska prövningar. Det uppträder vanligtvis inom 48 timmar efter den första dosen av läkemedlet och kan, utan behandling, leda till OPN och dödsfall. Profylaktiska åtgärder såsom tillräcklig hydrering, noggrann övervakning av blodkemin (särskilt kalium- och urinsyranivåer) och användning av hypourikemiska medel (allopurinol och razburicase) används före behandling.

Flera fall av Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys har rapporterats vid samtidig användning av bendamustin och allopurinol.

Anafylaxi

Infusionsreaktioner mot bendamustin har förekommit ofta i kliniska prövningar. Symtomen var vanligtvis milda och inkluderade feber, frossa, klåda och utslag. I sällsynta fall har allvarliga anafylaktiska och anafylaktoida reaktioner inträffat. Efter den första behandlingscykeln bör patienterna frågas om deras tidigare symtom som är karakteristiska för infusionsreaktioner. För patienter med en historia av infusionsreaktioner bör åtgärder för att förebygga sådana reaktioner övervägas, inklusive användning av antihistaminer, febernedsättande medel och kortikosteroider.

Patienter som har upplevt allergiska reaktioner av grad III eller högre bör inte få läkemedlet igen.

Icke-melanom hudcancer

I kliniska prövningar noterades en ökad risk för icke-melanom hudcancer (basalom och skivepitelcancer) hos patienter som fick behandling innehållande bendamustin. Regelbundna hudundersökningar rekommenderas för alla patienter, särskilt de med riskfaktorer för hudcancer.

Preventivmedel

Bendamustinhydroklorid har teratogena och mutagena effekter. Kvinnor bör använda effektiva preventivmetoder för att förhindra graviditet under behandling. Manliga patienter rekommenderas att använda effektiva preventivmetoder under behandling och i 6 månader efter användning av läkemedlet. Före behandling med bendamustinhydroklorid rekommenderas det att överväga spermiebevarande på grund av risken för irreversibel infertilitet.

Extravasation

Om extravasation inträffar ska infusionen avbrytas omedelbart. Efter en kort aspiration ska nålen dras ut. Området med extravasation ska kylas ner; lyft armen där extravasationen har inträffat. Användning av kortikosteroider, såväl som adjuvant behandling, ger ingen signifikant förbättring.

Använd under graviditet eller amning.

Graviditet

Det finns otillräckliga data om användning av ribomustin under graviditet. I prekliniska studier har bendamustin haft embryo-/fostertoxiska, teratogena och genotoxiska effekter. Gravida kvinnor bör inte förskrivas läkemedlet förutom vid vitala indikationer. Kvinnan bör informeras om den potentiella risken för det ofödda barnet. Genetisk rådgivning krävs om graviditet uppstår under behandling.

Preventivmedel

Det rekommenderas att använda effektiva preventivmetoder före och under behandlingen.

Manliga patienter rekommenderas att undvika faderskap under behandling och i 6 månader efter användning av läkemedlet. På grund av risken för irreversibel infertilitet rekommenderas spermiebevarande före behandling med bendamustinhydroklorid.

Amning

Det är inte känt om bendamustin passerar över i bröstmjölk, därför är administrering av bendamustinhydroklorid under amning kontraindicerat (se avsnitt "Kontraindikationer"). Om det blir nödvändigt att använda bendamustinhydroklorid under amning, bör amning avbrytas.

Förmåga att påverka reaktionshastigheten vid körning av motorfordon eller andra mekanismer

Ribomustin har en signifikant effekt på förmågan att köra bil och andra mekanismer.

Ataxi, perifer neuropati och somnolens har rapporterats under behandling med Rybomustin (se avsnitt "Biverkningar"). Patienter bör varnas för att om sådana reaktioner uppstår bör man undvika att köra bil och arbeta med andra mekanismer.

Hållbarhetstid

3 år.