Zoledronat

Zoledronat är ett bisfosfonatläkemedel som påverkar benmineralisering och benstruktur.

Indikationer Zoledronata

Det används för hyperkalcemi orsakad av påverkan av en tumör av malign natur.

Det ordineras också för att förhindra utveckling av symtom orsakade av skador på benvävnad hos personer med maligna tumörer (patologiska frakturer, ryggradskompression, hyperkalcemi hos personer med maligna tumörer och komplikationer som uppstår efter kirurgiska ingrepp) i senare stadier.

Det används för att förebygga benförlust och frakturer hos kvinnor med bröstcancer (tidig fas) under postmenopausen, i kombination med aromatashämmare.

[ 1 ]

Släpp formulär

Läkemedlet frisätts som infusionslösning i 5 ml injektionsflaskor. Förpackningen innehåller 1 sådan injektionsflaska.

[ 2 ], [ 3 ]

Farmakodynamik

Zoledronsyra är ett bisfosfonat som främst verkar på skelettet. Ämnet saktar ner osteolysprocessen.

Ämnets selektiva effekt på ben baseras på en hög grad av affinitet för mineraliserad benvävnad, men det har ännu inte varit möjligt att exakt fastställa den molekylära effekten som orsakar en avmattning av osteoklastiska processer. I långtidsförsök på djur noterades att komponenten saktar ner osteolysen, utan att ha någon negativ effekt på mineraliserings- och benbildningsprocesserna eller deras mekaniska parametrar.

Förutom att bromsa osteolysen har läkemedlet en direkt antitumöreffekt på odlade bröstkarcinom- och myelomceller – det bromsar cellproliferation och induktion av apoptos. Av detta kan man dra slutsatsen att läkemedlets aktiva komponent kan ha antimetastatiska egenskaper.

Prekliniska tester har visat följande egenskaper:

• in vivo: nedbromsning av osteolysprocesser, vilket förändrar benmärgsmikromiljöer, vilket försvagar känsligheten för tumörceller. En smärtstillande och antiangiogen effekt utvecklas också;
• in vitro: hämning av osteoblastproliferation, såväl som direkta proapoptotiska och cytostatiska effekter på neoplastiska celler, synergistisk cytostatisk effekt med andra antitumörmedel och invasiva/antiadhesiva effekter.

[ 4 ]

Farmakokinetik

Efter användning av enstaka och flera infusioner på 5 och 15 minuter med administrering av 2, 4, 8 och 16 mg av läkemedlet hos 64 patienter med skelettmetastaser, var det möjligt att erhålla de farmakokinetiska parametrar som beskrivs nedan (oberoende av portionsstorleken).

I början av proceduren ökade läkemedelsnivån i blodplasman snabbt och nådde sitt maximum vid slutet av infusionen. Därefter skedde en snabb minskning av indikatorerna till <10 % av Cmax (efter 4 timmar) och <1 % (efter 24 timmar). Därefter följde en lång period med extremt låga indikatorer som inte översteg 0,1 % av Cmax, vilket varade fram till användningen av den andra infusionen av läkemedlet på den 28:e dagen.

Efter intravenös infusion utsöndras substansen i tre faser: först en snabb utsöndring i två steg från den systemiska cirkulationen med en α-halveringstid på 0,24 timmar och en β-halveringstid på 1,87 timmar; sedan sker en förlängd eliminationsfas med en slutlig γ-halveringstid på 146 timmar.

Läkemedlet ackumuleras inte i blodplasman vid upprepad användning med 28 dagars intervall.

Zoledronsyra genomgår inte metaboliska processer utan utsöndras oförändrad via njurarna. Under de första 24 timmarna registreras cirka 39 ± 16 % av den använda delen i urinen, och det mesta av resten av substansen syntetiseras med benvävnad, varifrån läkemedlet frisätts igen med mycket låg hastighet in i cirkulationssystemet och utsöndras via njurarna.

De totala läkemedelsclearancevärdena är 5,04 ± 2,5 l/timme, oavsett dosstorlek. Denna indikator påverkas inte heller av vikt, kön, etnicitet eller ålder. Att förlänga infusionsperioden från 5 till 15 minuter minskar substansnivån med 30 % vid slutet av proceduren, men påverkar inte AUC-värdena.

Variabiliteten i läkemedlets farmakokinetiska egenskaper hos olika patienter var ganska hög, vilket överensstämmer med egenskaperna hos andra bisfosfonater.

Clearancehastigheten inuti njurarna korrelerar med CK-värdena. I njurarna når den 75 ± 33 % av CK-nivån, vilket visar ett medelvärde på 84 ± 29 ml/min (i intervallet 22–143 ml/min) hos 64 personer med karcinom som deltog i testet.

En populationsanalys visade att hos patienter med en CC-nivå på 20 ml/minut (svårt nedsatt njurfunktion) eller 50 ml/minut (måttlig sjukdom) var den förväntade läkemedelsclearance-hastigheten 37 % respektive 72 %.

För personer med svår njursvikt (CrCl-nivå under 30 ml/min) finns det endast begränsad information.

Zoledronsyra har ingen affinitet för blodceller, och dess affinitet för blodplasmaproteiner är ganska låg (cirka 56 %) och är inte relaterad till läkemedlets effekt.

[ 5 ], [ 6 ]

Dosering och administrering

Läkemedlet administreras intravenöst - som en enda infusion, för vilken ett separat intravenöst infusionssystem används.

Terapi för hyperkalcemi orsakad av maligna tumörer.

Vuxna och äldre ska administreras 4 mg av läkemedlet. Proceduren kan upprepas på läkarens rekommendation, men endast om serumkalciumnivåerna förblir desamma eller inte har återgått till det normala efter den initiala behandlingen. Innan infusionen påbörjas är det nödvändigt att bedöma patientens vätskebalans och säkerställa att han eller hon inte har några symtom på uttorkning.

Förebyggande av uppkomsten av tecken orsakade av skador på benvävnad hos personer med maligna tumörer.

Den föreskrivna dosen är 4 mg av läkemedlet, en gång var 3-4:e vecka.

Det är också nödvändigt att ta kalciummediciner oralt varje dag i en portion på 0,5 g, och utöver detta multivitaminer som innehåller kalciferol (400 IE).

Förebyggande av benförlust och frakturer hos kvinnor med tidig fas (postmenopausal) bröstcancer med hjälp av aromatashämmare.

Äldre och vuxna patienter administreras 4 mg av läkemedlet en gång vart halvår.

Dessutom behöver du ta kalciumläkemedel (0,5 g) och multivitaminer som innehåller kalciferol (400 IE) oralt varje dag.

Appliceringsmetod.

Substanskoncentratet måste lösas upp i en steril 0,9 % NaCl-lösning eller 5 % glukoslösning (0,1 l). Därefter administreras det som en engångsinfusion som varar minst 15 minuter.

Personer med njursvikt.

Personer med detta tillstånd löper hög risk att utveckla toxiska symtom som påverkar njurfunktionen.

Patienter med serumkreatininnivåer <4,5 mg/dl får endast använda läkemedlet mot cancerinducerad hyperkalcemi när nyttan av behandlingen sannolikt överväger risken för njurtoxicitet; ingen dosjustering är nödvändig.

Användning av zoledronsyra är kontraindicerat hos patienter med multipelt myelom eller metastatiska solida tumörer i skelettet (med serumkreatininnivåer i dessa tumörer >3 mg/dl eller CrCl <30 ml/min).

Vid användning av zoledronat för behandling av ovanstående sjukdomar hos personer med måttligt eller lindrigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ligger inom 30–60 ml/minut) bör följande dosjusteringar göras:

• initialt CC-värde >60 ml/minut – 4 mg substans (5 ml). I detta fall finns det inget behov av att justera dosen, patienten behöver bara få optimal hydrering;
• CC-nivå inom 50–60 ml/minut – 3,5 mg (4,4 ml);
• CC-värden inom 40–49 ml/minut – 3,3 mg (4,1 ml);
• CC-nivå inom 30–39 ml/minut – 3 mg (3,8 ml);
• CC-index <30 ml/minut – läkemedlet används inte.

Den erforderliga mängden läkemedel löses upp i en steril 0,9 % NaCl-lösning eller 5 % glukoslösning (0,1 l) och administreras sedan som en enda infusion under en period av minst 15 minuter.

Den medicinska lösningen som förvaras i kylskåpet bör värmas upp till rumstemperatur före infusionsproceduren.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Använd Zoledronata under graviditet

Läkemedlets effekt på gravida kvinnors kropp har inte studerats tidigare, vilket är anledningen till att det inte kan användas under denna period.

Det finns ingen information om den aktiva substansens förmåga att penetrera över i bröstmjölk. Om patienten använder zoledronat under amning bör hon därför avbryta amningen under behandlingens gång.

Kontra

Huvudsakliga kontraindikationer:

• förekomst av intolerans mot zoledronsyra eller andra bisfosfonater, eller mot ytterligare komponenter i läkemedlet;
• allvarlig njursvikt;
• astma eller aspirinintolerans;
• hjärtpatologier.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Bieffekter Zoledronata

Användning av infusioner kan provocera utvecklingen av vissa biverkningar:

• problem som påverkar blodcirkulationen: anemi utvecklas ofta. Ibland uppstår leukopeni eller trombocytopeni. Sällan – pancytopeni;
• störningar i nervsystemet: huvudvärk observeras ofta. Ibland utvecklas smakstörningar, tremor, hyperestesi eller hypoestesi, liksom parestesi, tremor och yrsel;
• Psykiska störningar: ibland uppstår sömnlöshet eller en känsla av upphetsning. Kramper förekommer ibland;
• Synorgansdysfunktion: konjunktivit uppträder ofta. Ibland observeras syngrumling. Episklerit eller uveit utvecklas sporadiskt;
• problem som påverkar matsmältningsfunktionen: illamående, anorexi eller kräkningar förekommer ofta. Ibland observeras förstoppning, stomatit, buksmärtor, diarré, muntorrhet och dyspepsisymtom;
• tecken från andningssystemet: ibland uppstår hosta eller dyspné;
• lesioner i epidermis: ibland uppträder klåda, utslag och hyperhidros;
• dysfunktion i bindväv och muskuloskeletala strukturer: smärta i muskler, ben och leder, osteonekros och generaliserad smärta observeras ofta. Ibland uppstår kramper i muskelområdet;
• störningar i hjärt-kärlsystemets funktion: ibland observeras en ökning eller minskning av blodtrycket. I sällsynta fall utvecklas bradykardi;
• problem som påverkar urin- och njurfunktionen: njurdysfunktion förekommer ofta. Ibland utvecklas hematuri, akut njursvikt och proteinuri;
• immunstörningar: ibland uppstår symtom på intolerans; sällan – Quinckes ödem;
• Systemiska tecken och manifestationer vid infusionsstället: ett influensaliknande tillstånd (inklusive dyspné, frossa, sjukdomskänsla och trötthet) eller febertillstånd utvecklas ofta. Ibland uppträder perifert ödem, asteni och tecken vid injektionsstället (inklusive irritation, smärta och svullnad), samt viktökning och bröstsmärtor;
• Laboratoriedata: hypofosfatemi rapporteras mycket ofta. Hypokalcemi och förhöjda nivåer av urea och kreatinin i blodet är också ganska vanliga. Ibland förekommer hypokalemi eller β-magnesemi. I sällsynta fall utvecklas hypernatremi eller β-kalemi;
• andra symtom: progression av cancer, alopeci och förstoring av maligna tumörer.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Överdos

Det har hittills inte registrerats några fall av drogberusning.

Personer som har fått en större dos än standarddosen bör övervakas noggrant och ges kalciumglukonat genom infusion om symtomen på hypokalcemi är allvarliga.

[ 18 ], [ 19 ]

Interaktioner med andra droger

Zoledronat har använts i kombination med antineoplastiska och diuretiska läkemedel, såväl som med smärtstillande medel och antibiotika. Inga terapeutiska interaktioner eller reaktioner har rapporterats.

Eftersom zoledronsyra inte har en stark plasmaproteinsynteskapacitet och inte hämmar P450-hemoproteinsystemet, krävs extrem försiktighet vid samtidig användning av läkemedlet med aminoglykosider. Detta beror på risken för att utveckla en additiv effekt på serumkalciumnivåerna, vilket kan göra att de förblir sänkta längre än nödvändigt.

Dessutom krävs försiktighet vid kombination med substanser som potentiellt kan framkalla en nefrotoxisk effekt.

Hos personer med myelom kan risken för njurproblem öka vid kombinerad användning av intravenösa bisfosfonater och talidomid.

[ 20 ]

Förvaringsförhållanden

Zoledronat ska förvaras utom räckhåll för barn. Temperaturvärden - inte högre än 30°C.

[ 21 ]

Hållbarhetstid

Zoledronat kan användas inom 24 månader från läkemedlets tillverkningsdatum. Den utspädda infusionen kan förvaras vid en temperatur på 2–8 °C (i kylskåp) i högst 24 timmar. Efter aseptisk utspädning ska den färdiga produkten administreras omedelbart.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Ansökan för barn

Det finns inga data om läkemedlets säkerhet och medicinska effekt hos barn, så det används inte inom pediatrik.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Analoger

Analoger av läkemedlet är läkemedlen Aclasta, Resorba och Rezoklastin med Zometa.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]