Dopaminbehandling minskar symtom på Alzheimers sjukdom

Ett nytt sätt att bekämpa Alzheimers sjukdom har upptäckts av Takaomi Saido och hans team vid RIKEN Brain Center (CBS) i Japan. Med hjälp av en musmodell fann forskarna att dopaminbehandling kan lindra fysiska symtom i hjärnan och även förbättra minnet.

Studien, som publicerades i tidskriften Science Signaling, undersöker dopamins roll i att stimulera produktionen av neprilysin, ett enzym som kan bryta ner skadliga plack i hjärnan som är ett kännetecken för Alzheimers sjukdom. Om liknande resultat hittas i kliniska prövningar på människor kan det leda till ett nytt sätt att behandla sjukdomen.

Bildandet av hårda plack runt nervceller är ett av de tidigaste tecknen på Alzheimers sjukdom, och börjar ofta årtionden innan beteendemässiga symtom som minnesförlust uppträder. Dessa plack bildas av bitar av peptiden beta-amyloid som ackumuleras över tid.

I den nya studien fokuserar Saidos team vid RIKEN CBS på enzymet neprilysin eftersom tidigare experiment har visat att en genetisk manipulation som ökar neprilysinproduktionen i hjärnan – en process som kallas boosting – leder till färre beta-amyloidplack och förbättrat minne hos möss.

Även om genetisk manipulation av möss för att producera neprilysin är användbar i experimentella miljöer, måste man hitta ett sätt att göra detta med läkemedel för att behandla människor. Neprilysinpiller eller injektioner är inte acceptabla eftersom enzymet inte kan komma in i hjärnan från blodomloppet.

Det första steget i den nya studien var att noggrant undersöka en mängd olika molekyler för att avgöra vilka som naturligt kunde öka neprilysinnivåerna i de högra delarna av hjärnan. Teamets tidigare forskning hade begränsat sökningen till hormoner som produceras av hypotalamus, och de fann att applicering av dopamin på hjärnceller odlade i en skål ledde till ökade neprilysinnivåer och minskade nivåer av fri beta-amyloid.

Med hjälp av DREADD-systemet införde de små designerreceptorer i dopaminproducerande neuroner i det ventrala tegmentala området i mushjärnan. Genom att tillsätta lämpligt designerläkemedel till mössens mat kunde forskarna konsekvent aktivera dessa neuroner, och endast dessa neuroner, i mössens hjärnor.

Precis som i rätten ledde aktiveringen till ökade nivåer av neprilysin och minskade nivåer av fri beta-amyloid, men bara i den främre delen av mössens hjärnor. Men kunde behandlingen rensa upp plack? Ja.

Forskarna upprepade experimentet med en speciell musmodell av Alzheimers sjukdom där mössen utvecklar beta-amyloidplack. Åtta veckors kronisk behandling resulterade i en signifikant minskning av antalet plack i prefrontala cortex hos dessa möss.

DREADD-systemet är ett system för att exakt manipulera specifika neuroner. Men det är inte särskilt användbart i kliniska miljöer för människor.

De sista experimenten testade effekterna av L-DOPA-behandling. L-DOPA är en dopaminprekursormolekyl som ofta används för att behandla Parkinsons sjukdom eftersom den kan komma in i hjärnan från blodet, där den sedan omvandlas till dopamin.

Behandling av modellmöss med L-DOPA resulterade i ökade nivåer av neprilysin och minskade mängder beta-amyloidplack i både fram- och baksidan av hjärnan. Modellmöss som behandlades med L-DOPA i tre månader presterade också bättre på minnestester än obehandlade modellmöss.

Tester har visat att neprilysinnivåerna minskar naturligt med åldern hos normala möss, särskilt i hjärnans främre del, vilket möjligen gör det till en bra biomarkör för preklinisk diagnos av Alzheimers sjukdom eller för att diagnostisera individer med ökad risk. Hur dopamin orsakar att neprilysinnivåerna ökar är fortfarande okänt och är nästa studieämne för Saidos grupp.

"Vi visade att behandling med L-DOPA kan bidra till att minska skadliga beta-amyloidplack och förbättra minnesfunktionen i musmodeller med Alzheimers sjukdom", förklarar Watamura Naoto, studiens förstaförfattare.

"L-DOPA-behandling är dock känd för att ha allvarliga biverkningar hos patienter med Parkinsons sjukdom. Så vårt nästa steg är att undersöka hur dopamin reglerar neprilysin i hjärnan, vilket bör leda till utvecklingen av en ny förebyggande metod som skulle kunna påbörjas i det prekliniska skedet av Alzheimers sjukdom."