Evolutionära terapier: en ny strategi för cancerbehandling med hjälp av matematisk modellering

Cancer innebär betydande utmaningar på grund av utveckling av resistens och risken för återfall. Resistens kan uppstå på grund av permanenta genetiska förändringar i cancerceller eller icke-genetiska förändringar i cancercellernas beteende orsakade av behandling. Standardbehandling av cancer innebär vanligtvis att man använder den maximalt tolererade dosen av ett läkemedel för att effektivt döda läkemedelskänsliga celler. Denna metod misslyckas dock ofta på lång sikt eftersom läkemedelsresistenta cancerceller kan växa snabbare när alla läkemedelskänsliga celler dödas.

En evolutionär behandlingsmetod, kallad adaptiv terapi, anpassar behandlingsdoser eller avbrott baserat på individuella patientresponser. Målet med adaptiv terapi är att bibehålla ett tillräckligt antal känsliga celler för att kontrollera tillväxten av resistenta celler. Nyligen genomförda studier och kliniska prövningar har visat att adaptiv terapi kan fördröja utvecklingen av resistens mer effektivt än standardbehandling.

Att bestämma dosen och behandlingsavbrotten för varje patient är utmanande eftersom cancer är ett komplext, föränderligt system och varje patient är unik. Matematiska modeller kan hjälpa till att utveckla sådana individualiserade behandlingsstrategier. Flera matematiska modeller har faktiskt utvecklats för att studera effekten av olika behandlingsstrategier på patientresultaten. Befintliga matematiska modeller ignorerar dock ofta effekten av förvärvad resistens och plasticitet hos cancerceller. "Förvärvad resistens" täcker olika typer av resistens som uppstår, ofta på grund av genetiska förändringar. "Cellulär plasticitet" avser cancercellers förmåga att ändra sina fenotyper som svar på förändringar i sin mikromiljö, såsom fluktuationer i behandlingsdosen eller utsättning av behandlingen.

Ett forskarteam lett av Dr. Kim Eunjung från Center for Natural Products Informatics Research vid Korea Advanced Institute of Science and Technology (KIST, chef för Oh Sang-rok) utvecklade en teoretisk grund för cancerbehandlingsstrategier som tar hänsyn till tumörutveckling. De utvecklade en matematisk modell för att förutsäga tumörutveckling genom att beakta cancercellers resistensutveckling och deras förmåga att förändra fenotypiskt beteende (plasticitet) under behandling. Analys av deras modell avslöjade förutsättningarna för existensen av ett effektivt doseringsfönster, ett dosintervall som kan bibehålla tumörvolymen vid en jämviktspunkt där tumörvolymen förblir oförändrad och stabil.

För vissa tumörer med plasticitet hjälper behandlingsavbrott cancercellerna att bli känsliga igen och samarbeta med andra känsliga celler för att undertrycka tillväxten av resistenta celler. Forskargruppen föreslog evolutionär doseringsterapi, vilket innebär behandling i cykler bestående av behandlingsavbrott, minimala effektiva doser och maximalt tolererade doser. Behandlingsavbrott gör det möjligt för plastiska cancerceller att återfå känsligheten, varefter den minimala effektiva dosen appliceras för att kontrollera tumörvolymen. Den maximalt tolererade dosen administreras sedan för att ytterligare minska tumörstorleken. Denna doseringscykel kontrollerar effektivt tumörvolymen till en hanterbar nivå. Numeriska simuleringar av de föreslagna strategierna tillämpade på en patient med melanom illustrerar ytterligare dessa fynd. Resultaten visar att evolutionär dosering kan omdirigera tumördynamiken och bibehålla tumörstorleken under en acceptabel nivå.

Den utvecklade matematiska modellen kan förutsäga det effektiva doseringsintervallet för cancerbehandlingskandidater före kliniska prövningar. Den kan hjälpa till att fastställa de anticancereffekterna av nya behandlingar och identifiera det effektiva doseringsintervallet för varje läkemedel. Dessutom underlättar modellen utvecklingen av personliga cancerbehandlingsstrategier, med hänsyn till tumörens evolutionära dynamik hos varje patient under behandlingen.

Citat: ”I den aktuella studien belyste vi rollen av fenotypisk plasticitet hos cancerceller för att förbättra hanterbarheten av tumörbörda med hjälp av cykliska doser av evolutionär behandling”, säger Dr. Kim Yunjung från Center for Natural Product Informatics Research vid Korea Institute of Science and Technology.

Hon nämnde också planer på att använda den matematiska modellen för att utforma djurstudier och kliniska prövningar av potentiella cancerläkemedel som härrör från naturprodukter, med målet att etablera doseringsregimer som effektivt kontrollerar tumörbördan.

Resultaten av studien publicerades i tidskriften ScienceDirect.