Faderns tarmmikrobiota påverkar nästa generation

En studie av Hacketts grupp vid European Molecular Biology Laboratory (EMBL) i Rom fann att störningar i tarmmikrobiomet hos hanmöss ökar risken för sjukdom hos deras framtida avkomma.

Tarmmikrobiomet är det mikrobiella samhälle som finns i mag-tarmkanalen. Det ansvarar för att producera enzymer, metaboliter och andra molekyler som är viktiga för värdens ämnesomsättning och reaktion på miljön.

Ett balanserat tarmmikrobiom är därför viktigt för däggdjurs hälsa och hjälper till att reglera immun- och endokrina system. Detta påverkar i sin tur fysiologin hos vävnader i hela kroppen. Det var dock lite känt om tarmmikrobiomets inverkan på värdens reproduktionsfunktion och huruvida ett förändrat faderligt mikrobiom skulle kunna påverka avkommans hälsa.

Hacketts grupp vid EMBL i Rom, tillsammans med grupperna Bork och Zimmermann vid EMBL i Heidelberg, försökte besvara denna fråga. Deras resultat, publicerade i tidskriften Nature, visade att störningar i tarmfloran hos hanmöss ökar sannolikheten för att deras avkomma föds med låg födelsevikt och löper ökad risk för för tidig död.

Att föra vidare information till nästa generation

För att studera tarmmikrobiomets inverkan på hanmöss reproduktion och deras avkomma, förändrade forskarna mikrobernas sammansättning i tarmarna hos hanmöss genom att behandla dem med vanliga antibiotika som inte går in i blodomloppet. Detta orsakar ett tillstånd som kallas dysbios, där det mikrobiella ekosystemet i tarmen hamnar i obalans.

Forskarna analyserade sedan förändringar i sammansättningen av viktiga testikelmetaboliter. De fann att dysbios hos hanmöss påverkade testikelns fysiologi, såväl som metabolitsammansättning och hormonell signalering. Åtminstone en del av denna effekt berodde på förändringar i nivåerna av nyckelhormonet leptin i blodet och testiklarna hos hanmöss med inducerad dysbios.

Dessa observationer tyder på att däggdjur har en "tarm-groddlinjeaxel" som är en viktig länk mellan tarmen, dess mikrobiota och groddlinjen.

För att förstå vikten av denna "tarm-groddlinjeaxel" för ärftlighet, avlade forskarna antingen obehandlade eller dysbiotiska hanar med obehandlade honor. Valpar till dysbiotiska fäder hade signifikant lägre födelsevikt och ökad dödlighet efter födseln. Olika kombinationer av antibiotika, liksom behandling med dysbiosinducerande laxermedel (som också stör mikrobiotan), hade liknande effekter på avkomman.

Viktigt är att denna effekt är reversibel. När antibiotikabehandlingen avslutas återställs fädernas mikrobiom. När möss med återställda mikrobiom paras med obehandlade honor föds deras avkomma med normal vikt och utvecklas normalt.

"Vi observerade att de generationsöverskridande effekterna försvann efter att det normala mikrobiomet återställdes. Det betyder att alla förändringar i tarmmikrobiomet som kan orsaka generationsöverskridande effekter kan förebyggas hos blivande fäder", säger Peer Bork, chef för EMBL Heidelberg, som var involverad i studien.

"Nästa steg är att i detalj förstå hur olika miljöfaktorer, såsom läkemedel inklusive antibiotika, kan påverka faderns groddar och därmed embryonal utveckling."

Aile Denboba, förstaförfattare till artikeln och tidigare postdoktor i Hacketts grupp, nu gruppledare vid Max Planck-institutet för immunologi och epigenetik i Freiburg, Tyskland, tillade: "Studien uppstod ur en önskan att förstå miljöns inflytande på fäder genom att betrakta tarmmikrobiomet som en brygga mellan interaktioner mellan värd-miljö, vilket skapar en tillräcklig orsaksmodell för att bedöma hälsorisker mellan generationer i komplexa ekologiska system."

Pappornas inverkan på risken för sjukdomar under graviditeten

I sitt arbete fann Hackett och kollegor också att moderkakandefekter, inklusive dålig vaskularisering och långsam tillväxt, var vanligare hos graviditeter med dysbiotiska män. De defekta moderkakorna visade tecken på en vanlig graviditetskomplikation hos människor som kallas preeklampsi, vilket leder till dålig tillväxt hos avkomman och är en riskfaktor för en mängd olika sjukdomar senare i livet.

"Vår studie visar att det finns en kommunikationskanal mellan tarmfloran och reproduktionssystemet hos däggdjur. Dessutom ökar miljöfaktorer som stör dessa signaler hos blivande fäder risken för negativ avkommas hälsa genom att förändra placentans utveckling", säger Jamie Hackett, koordinator för forskningsprojektet och ledare för EMBL Rome-gruppen.

"Detta innebär att hos möss kan faderns miljö omedelbart före befruktningen påverka avkommans egenskaper oberoende av genetiskt arv."

"Samtidigt fann vi att denna effekt bara uppstår i en generation, och jag måste betona att mer forskning behövs för att undersöka hur utbredda dessa effekter är och om de är relevanta för människor. Det finns inneboende skillnader som måste beaktas när man översätter musfynd till människor."

Hackett fortsatte: "Men med tanke på den utbredda användningen av kost- och antibiotikametoder i västerländsk kultur som är kända för att störa tarmfloran, är det viktigt att titta närmare på fädernas generationsöverskridande effekter och hur de kan påverka graviditetsresultat och sjukdomsrisk i befolkningen."