Forskare har motbevisat den rådande teorin om uppkomsten av kolorektala tumörer

En studie ledd av forskare vid Weill Cornell Medical College ger nya bevis för att de flesta typer av kolorektal cancer börjar med förlust av tarmstamceller innan de genetiska förändringar som orsakar cancer inträffar. Resultaten, som publicerades den 29 maj i tidskriften Developmental Cell, utmanar en befintlig teori om hur kolorektal cancer uppstår och erbjuder nya sätt att diagnostisera sjukdomen innan den uppstår.

”Koltarmscancer är väldigt, väldigt heterogen, vilket har gjort det svårt i många år att klassificera dessa tumörer för behandling”, säger Dr. Jorge Moscat, seniorförfattare till studien och Homer T. Hurst III-professor i onkologi i patologi och vice ordförande för cell- och tumörbiologi vid institutionen för patologi och laboratoriemedicin vid Weill Cornell Medical College. Denna heterogenitet, de varierande egenskaperna hos tumörceller från en patient till en annan och inom samma tumör, gör behandlingen särskilt utmanande.

Kolorektala tumörer kan uppstå från två typer av precancerösa polyper: konventionella adenom och serrerade adenom. Konventionella adenom troddes en gång utvecklas från mutationer i normala stamceller som finns längst ner i krypter, gropliknande strukturer i tarmslemhinnan. Serrerade adenom, å andra sidan, är associerade med en annan typ av stamceller med fosteregenskaper som mystiskt uppträder längst upp i krypter. Forskare beskrev dessa förmodat olika tumörgenesprocesser som "bottom-up" och "top-down".

”Vi ville fastställa exakt hur dessa två sjukdomsvägar börjar och utvecklas för att bättre förstå deras heterogenitet allt eftersom cancern fortskrider”, säger studiens medförfattare Dr. Maria Diaz-Meco, Homer T. Hurst-professor i onkologi i patologi vid institutionen för patologi och laboratoriemedicin vid Weill Cornell Medical College och medlem av Meyer Cancer Center vid Weill Cornell Medical College. Detta är särskilt viktigt för serrerade tumörer, som ibland förbises av läkare på grund av sin initialt platta form och som senare kan bli aggressiva cancerformer.

Studiens medförfattare är Dr. Hiroto Kinoshita och Dr. Anjo Martinez-Ordonez, postdoktorer vid institutionen för patologi och laboratoriemedicin vid Weill Cornell Medical College.

Avslöja orsakerna till kolorektal cancer

Forskare har tidigare funnit att många kolorektala tumörer hos människor av båda typerna har onormalt låga nivåer av proteiner som kallas atypisk proteinkinas C (aPKC). Den nya studien undersökte vad som händer när aPKC-gener inaktiveras i djurmodeller och odlade tarmorganoider.

"Vi närmade oss detta projekt med bottom-up- och top-down-teorier, men blev förvånade över att båda tumörtyperna visade förlust av tarmstamceller efter inaktivering av aPKC-gener", säger Dr. Moscat, som också är medlem i Sandra and Edward Meyer Cancer Center vid Weill Cornell Medical College.

De karakteristiska apikala stamcellerna i serrerade adenom uppstår först efter att de normala stamcellerna längst ner i kryptorna dör, vilket ställer hela kryptstrukturen i oordning. "Så normala cancerformer växer nerifrån och upp, och serrerade cancerformer växer också nerifrån och upp", sa Dr. Moscat.

Resultaten tyder på en ny enhetlig modell för uppkomsten av kolorektal cancer, där skador på tarmkryptorna orsakar en minskning av aPKC-proteinuttryck, vilket leder till förlust av normala stamceller i kryptans botten. Utan dessa stamceller kan kryptorna inte regenerera sig. För att överleva kan strukturen antingen generera en ersättningspopulation av regenerativa stamceller i botten eller fler fosterliknande stamceller i spetsen. Dessa ersättningsceller kan sedan leda till cancer.

"Om vi bättre kan förstå hur aPKC-proteinuttryck regleras, kanske vi kan kontrollera och förebygga tumörutveckling, samt bättre förstå tumörprogression", säger Dr. Maria Diaz-Meco.

Teamet studerar nu aPKC-uttrycksmönster i mänskliga tumörer i olika stadier med hopp om att utveckla molekylära tester som kan användas för tidig tumörupptäckt, kategorisering av tumörer hos patienter och utveckling av bättre behandlingar.