Forskare avslöjar varför upprepade fall av denguefeber är allvarligare än den primära infektionen

Det har skett en betydande ökning av denguefall över hela världen, med flera utbrott, vilket väcker nya frågor om vem som löper högre risk för allvarliga former av den myggburna sjukdomen.

Infektionsincidensen har ökat med en storleksordning i det så kallade "denguebältet", som omfattar Central- och Sydamerika, Afrika söder om Sahara, Sydostasien och stora delar av södra Stilla havet, hem för tätbefolkade öar. Dengue är världens mest utbredda och snabbast växande vektorburna sjukdom, enligt Världshälsoorganisationen.

Enbart i Amerika rapporterades mer än 5,2 miljoner fall och mer än 1 000 dödsfall under de första tre månaderna 2024, rapporterade Pan American Health Organization i april, och noterade en betydande ökning jämfört med samma period 2023.

En liknande situation observeras i andra denguedrabbade områden, där misslyckanden i vektorbekämpningen, i kombination med globala klimatförändringar, har lett till en explosion av blodtörstiga myggor, med svärmar som flyttar in i områden som tidigare ansågs vara denguefria. Endast honmyggor livnär sig på blod, eftersom de ständigt behöver näringsämnena från det för att föda sina ägg.

Nu ger mer än två decenniers övervakning av denguefeber i Thailand svar på många frågor i en tid då världen som mest behöver ledarskap.

Studiens resultat visar hur olika undergrupper – vad virologer kallar subtyper – av dengueviruset påverkar den framtida risken för allvarlig infektion. Det har varit känt i åratal att de som smittas i efterföljande utbrott efter en vanligtvis mild första infektion löper betydande risk för allvarlig sjukdom med efterföljande infektioner. Den nya studien analyserade slutligen mer än 15 000 fall för att ta reda på varför.

I en artikel publicerad i Science Translational Medicine förklarade ett internationellt forskarteam hur fyra denguevirussubtyper – DENV-1, 2, 3 och 4 – påverkar risken för upprepade allvarliga infektioner. Dessa resultat ger en ny grund för sjukdomsövervakning och lägger grunden för vaccinationsstrategier i takt med att nya denguevacciner blir tillgängliga.

Teamet betonade också att dengue, en lömsk tropisk sjukdom, kan förstås i samband med andra vanliga virussjukdomar som cirkulerar runt om i världen.

”Virus som SARS-CoV-2 och influensa har en förmåga att kontinuerligt förändra sin genetiska struktur som svar på selektivt tryck från befolkningens immunitet, vilket komplicerar kontrollinsatserna”, säger Dr. Lin Wang, huvudförfattare till denguestudien.

”När det gäller dengueviruset, ett arbovirus som infekterar fler än 100 miljoner människor varje år, är situationen ännu mer komplex”, fortsatte Wang. ”Människor med höga antikroppstitrar mot dengueviruset är skyddade från infektion och från att utveckla allvarlig sjukdom.”

"Men personer med subneutraliserande antikroppstitrar uppvisade den högsta risken för allvarlig sjukdom genom flera hypotetiska mekanismer, inklusive antikroppsberoende förstärkning", säger Wang, en forskare vid institutionen för genetik vid University of Cambridge i England.

Dengueinfektion kan vara lömsk. Vissa patienter som har haft infektionen men återinfekteras i ett efterföljande utbrott kan uppleva svårare symtom andra gången de får den. Men de flesta studier av återinfektioner av dengue har behandlat varje serotyp som oskiljbar från de andra, säger Wang och kollegor, och noterar att de genetiska skillnaderna hos varje serotyp behöver bedömas för att bättre förstå de potentiella riskerna.

För att ge en tydligare bild studerade forskarna varje serotyp hos fler än 15 000 patienter för att förstå varför de första dengueinfektionerna vanligtvis är mildare än efterföljande. Wang arbetade i samarbete med två centra i Bangkok, Thailand, flera forskningsinstitut i USA och ett i Frankrike.

För att fastställa hur varje serotyp av viruset påverkar risken för allvarlig sjukdom analyserade Wang och hans kollegor virusets genetiska data. Teamet tittade också på sjukhusinläggningar av denguepatienter för att avgöra vilken subtyp av viruset som orsakade deras infektion. Forskarna samlade in data från 21 års dengueövervakning, från 1994 till 2014, på ett barnsjukhus i Bangkok, vilket täckte 15 281 fall. Detta gjorde det möjligt för dem att identifiera upprepade fall och varje viral serotyp för alla infektioner.

Med hjälp av sjukhusjournaler från pediatriska patienter fann forskarna ett samband mellan sjukhusvistelse och den ordning i vilken patienterna infekterades med olika serotyper av denguevirus. De kunde också avgöra vilka kombinationer av virussubtyper som indikerade milda eller svåra former av dengue. Till exempel hade personer som infekterades med serotyper som var mycket lika varandra, såsom DENV-3 och DENV-4, eller mycket olika serotyper, som i fallet med DENV-1 och DENV-4, en lägre risk för allvarlig sjukdom om de återinfekterades.

Patienter infekterade med serotyper som endast var måttligt olika hade dock en högre risk för svåra symtom vid efterföljande infektioner. Den högsta riskgruppen i denna kategori inkluderade patienter som först infekterades med DENV-2 och sedan därefter infekterades med DENV-1.

Den nya studien klargör riskerna med sjukdomen, vilket kan verka kontraintuitivt för allmänheten. Till exempel utvecklar de flesta som nyligen smittats med denguefeber mycket milda symtom eller inga symtom alls. Men för dem som blir sjuka inkluderar de viktigaste symtomen feber, huvudvärk, värk i kroppen, illamående och utslag, vilket förvärras vid allvarlig infektion.

I mer än ett sekel har en svår denguefeberattack varit känd som "benbrottsfeber" på grund av smärtans intensitet och de medföljande muskelspasmerna.

Viruset sprids i tropikerna och subtropikerna av myggorna Aedes aegypti och Aedes albopictus, som är endemiska i denguebältet. Men även om det bältet, som sträcker sig mellan latituderna 35 grader nord och 35 grader syd, traditionellt har varit hem för denguemyggor, säger forskare att deras utbredningsområde expanderar norrut i takt med att klimatförändringarna fortsätter.

Wang säger samtidigt att den gemensamma studien har lagt grunden för en bättre förståelse av immunsystemets funktion vid efterföljande allvarliga dengueinfektioner.

”Dessa resultat tyder på att immunprägling hjälper till att fastställa risken för denguesjukdom och ger ett sätt att övervaka populationers förändrade riskprofil och kvantifiera riskprofilerna för vaccinkandidater”, avslutade Wang. ”Detta kommer att bli allt viktigare i takt med att denguevacciner används.”

Resultaten av arbetet beskrivs i detalj i en artikel publicerad i tidskriften Science Translational Medicine.