Forskare omprogrammerar stamceller för att skapa förnybara cancerbekämpande T-celler

För första gången i en klinisk prövning har forskare vid UCLA visat att de kan omprogrammera en patients blodbildande stamceller till att kontinuerligt producera funktionella T-celler, immunsystemets mest kraftfulla cancerdödande medel. Denna metod erbjuder ett nytt sätt att leverera immunterapi genom att fungera som en intern fabrik för att producera tumörriktade immunceller med potential för långvarigt skydd.

Studien i tidigt skede, publicerad i Nature Communications, leddes av läkaren och forskaren Dr. Theodore Scott Nowicki i samarbete med doktorerna Antoni Ribas, Owen Witte, Donald Cohn, Lily Yang från UCLA och David Baltimore från Caltech. Studien representerar en ny strategi för behandling av svårbehandlade cancerformer, särskilt solida tumörer som har visat sig vara mer resistenta mot traditionella T-cellsterapier.

Nowicki, biträdande professor i pediatrisk hematologi/onkologi, mikrobiologi, immunologi och molekylärgenetik vid David Geffen School of Medicine vid UCLA, och Ribas, professor i medicin och chef för tumörimmuno-onkologiprogrammet vid UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center, diskuterar löftena hos denna metod och dess potential att omvandla cancervård och andra områden.

— Vilket problem inom cancerbehandling försökte du lösa genom att kombinera genmodifierade T-celler med genetiskt modifierade stamceller, och hur fungerar denna metod?

Novitzky: Vi försöker lösa ett problem som begränsar många nuvarande immunterapier för solida tumörcancerformer: De fungerar ofta till en början, men effekten varar inte eftersom de infunderade T-cellerna så småningom dör eller uttöms. Tanken var att skapa ett system där patientens egen kropp kontinuerligt skulle generera nya cancerbekämpande immunceller – en slags konstant immunförnyelse. Det är där stamceller kommer in. Om vi kan omprogrammera en patients stamceller till att kontinuerligt producera nya cancerbekämpande T-celler kan vi ge ett mycket långsiktigt skydd mot sjukdomen.

— Varför valde ni den specifika cancermarkören NY-ESO-1 som måltavla?

Novitzky: NY-ESO-1 är vad som kallas ett "cancertestisantigen". Det finns i ett antal cancerformer, inklusive melanom och sarkom, men det finns sällan i frisk vuxenvävnad, vilket gör det till ett relativt säkert mål. Det betyder att våra modifierade T-celler kan känna igen och attackera tumörer utan att skada andra vävnader.

— Du testade den här metoden på personer med aggressiva sarkom. Varför just dem?

Novitzky: Sarkom är sällsynta, aggressiva tumörer som ofta uttrycker NY-ESO-1. Cirka 80 % av synoviala sarkom har denna tumörmarkör. Även efter standardbehandlingar – kemoterapi eller kirurgi – återkommer sjukdomen ofta. Och när den gör det har patienterna vanligtvis väldigt få alternativ.

— Vilka är resultaten av den här första studien?

Novitzky: Vi såg att de modifierade stamcellerna framgångsrikt transplanterades in i patienter och började producera cancerinriktade T-celler. Hos en patient gick tumören tillbaka och dessa nya immunceller kunde detekteras inom några månader. Viktigt är att vi kunde visualisera stamcellerna i kroppen, vilket bevisade att de transplanterades in. Vi tränade i huvudsak kroppen att producera sin egen mängd cancerbekämpande T-celler.

— Kan sådan behandling vara för komplex eller riskabel för de flesta patienter?

Novitzky: De tidiga resultaten är uppmuntrande, men det är fortfarande en experimentell teknik med risker. Det är verkligen svårt nu, men det var även benmärgstransplantation i början. Terapin kräver att stamceller tas ut, genetiskt modifieras och högdoserad kemoterapi ges för att förbereda kroppen, vilket kräver tid, expertis och patientens motståndskraft.

— Skulle den här strategin kunna fungera för andra sjukdomar än cancer?

Novitzky: Denna strategi att använda modifierade stamceller för att skapa långvariga immunsvar är inte begränsad till cancer. I framtiden skulle den kunna användas för att bekämpa infektioner som HIV eller för att omprogrammera immunförsvaret vid autoimmuna sjukdomar. Vår studie är ett första steg, men potentialen är mycket bredare.

— Vad är det viktigaste folk bör förstå utifrån den här forskningen?

Novitzky: Vi har visat att det är möjligt att omprogrammera en patients egna stamceller för att skapa ett regenerativt immunförsvar mot cancer. Detta har aldrig gjorts tidigare på människor. Det är inte ett botemedel än, och det är inte redo för utbredd användning, men det pekar mot en framtid där vi inte bara botar cancer – vi förhindrar att den kommer tillbaka.

Ribas: Det krävdes ett team på mer än 30 engagerade forskare och mer än ett decenniums arbete för att förverkliga konceptet att genetiskt programmera det mänskliga immunförsvaret för att producera en förnybar källa av cancerinriktade immunceller. De grundläggande vetenskapliga principerna etablerades i prekliniska modeller, och denna studie visade att de kunde testas på cancerpatienter.