Forskare skapar en kameleontförening för att behandla läkemedelsresistent hjärncancer

En ny studie ledd av Yale University-forskare beskriver hur en ny kemisk förening angriper läkemedelsresistenta hjärntumörer utan att skada frisk omgivande vävnad.

Denna forskning, publicerad i Journal of the American Chemical Society, är ett viktigt steg i utvecklingen av så kallade "kameleonföreningar" som skulle kunna användas för att bekämpa ett antal farliga typer av cancer.

Gliom utvecklas hos cirka 6,6 per 100 000 personer varje år och hos 2,94 per 100 000 personer under 14 år.  Med undantag för metastaser från andra cancerformer som når centrala nervsystemet, står gliom för 26 % av alla hjärntumörer (primära hjärntumörer) och 81 % av alla maligna hjärntumörer.

I decennier har patienter med glioblastom behandlats med ett läkemedel som kallas temozolomid. De flesta patienter utvecklar dock resistens mot temozolomid inom ett år. Femårsöverlevnaden för patienter med glioblastom är mindre än 5 %. 

År 2022 utvecklade Yale University-kemist Seth Herzon och strålningsonkologen Dr. Ranjit Bindra en ny strategi för att mer effektivt behandla glioblastom. De skapade en klass av anti-cancermolekyler som kallas kameleontföreningar som utnyttjar en defekt i ett DNA-reparationsprotein som kallas O6-metylguanin DNA-metyltransferas (MGMT).

Många cancerceller, inklusive glioblastom, saknar MGMT-protein. Nya kameleontföreningar är designade för att skada DNA i tumörceller som saknar MGMT.

Kameleonföreningar initierar DNA-skador genom att deponera primära lesioner på DNA, som med tiden utvecklas till mycket toxiska sekundära lesioner som kallas intersträng-tvärbindningar. MGMT skyddar DNA från friska vävnader genom att reparera primär skada innan den kan utvecklas till dödliga tvärbindningar mellan strängarna.

För sin nya studie fokuserade medförfattarna Herzon och Bindra på deras flaggskeppskameleon, KL-50.

"Vi använde en kombination av syntetisk kemi och molekylärbiologiska studier för att klargöra den molekylära grunden för våra tidigare observationer, såväl som den kemiska kinetiken som ger den unika selektiviteten hos dessa föreningar", säger Herzon, professor i kemi i Milton Harris. Vid Yale University. "Vi visar att KL-50 är unik genom att den bildar intersträng-DNA-tvärbindningar endast i tumörer med en DNA-reparationsdefekt. Den skonar frisk vävnad."

Källa: Journal of the American Chemical Society (2024). DOI: 10.1021/jacs.3c06483

Detta är en betydande skillnad, betonade forskarna. Ett antal andra anticancerföreningar har utvecklats för att utlösa tvärbindningar mellan strängarna, men de är inte selektiva för tumörceller, vilket begränsar deras användbarhet.

Hemligheten bakom KL-50:s framgång ligger i dess verkanstid, konstaterade forskarna. KL-50 bildar tvärbindningar mellan kedjorna långsammare än andra tvärbindare. Denna fördröjning ger friska celler tillräckligt med tid för att använda MGMT för att förhindra att tvärbindningar bildas.

"Denna unika profil visar sin potential för behandling av läkemedelsresistent glioblastom, ett område med stort otillfredsställt kliniskt behov", säger Bindra, professorn i Harvey och Kate Cushing i terapeutisk radiologi vid Yale Medical School. Bindra är också vetenskaplig chef för Chenevert Family Brain Tumor Center på Smilo Hospital.

Herzon och Bindra sa att deras studie belyser vikten av att överväga graden av kemisk modifiering av DNA och biokemisk DNA-reparation. De tror att de kan använda denna strategi för att utveckla behandlingar för andra cancerformer som innehåller specifika tumörassocierade DNA-reparationsdefekter.