Forskare tar bort muterad gen som orsakar snabbt åldrande hos barn med hjälp av RNA-sax

Barn som utvecklar djupa rynkor, tillväxthämning och snabbt åldrande av ben och blodkärl redan vid 1–2 års ålder kan lida av Hutchinson–Gilford progeria syndrom (HGPS), en sällsynt och obotlig genetisk sjukdom som drabbar ungefär en av åtta miljoner människor. Den genomsnittliga livslängden för sådana patienter är bara 14,5 år, och det finns för närvarande ingen behandling som helt kan bota sjukdomen.

Det enda FDA-godkända läkemedlet mot progeria, lonafarnib (Zokinvy), är extremt dyrt: cirka 1,4 miljarder sydkoreanska won (cirka 1 miljon dollar) per dos, och ger endast en blygsam livsförlängning på 2,5 år. Behandlingen kräver ofta kombinationer med andra läkemedel och är förknippad med allvarliga biverkningar, vilket belyser det akuta behovet av effektivare och säkrare behandlingar.

Ett forskarteam lett av Dr. Sung-Wook Kim från Next Generation Animal Resource Center, Korea Institute of Bioscience and Biotechnology (KRIBB) har framgångsrikt utvecklat världens första precisions-RNA-riktade terapi för progeria baserad på nästa generations genregleringsteknik. Deras innovativa metod kan selektivt eliminera sjukdomsframkallande RNA-transkript samtidigt som de bevarar funktionen hos normala gener, vilket avsevärt förbättrar säkerheten och öppnar upp för nya behandlingsalternativ. Resultaten publiceras i tidskriften Molecular Therapy.

Vad orsakar progeria?

HGPS orsakas av en enda mutation i LMNA-genen som resulterar i produktionen av progerin, ett toxiskt onormalt protein. Progerin stör strukturen hos cellernas kärnmembran, vilket accelererar cellulärt åldrande och orsakar symtom som liknar för tidigt åldrande: benskörhet, härdning av blodkärl och slutligen svikt i vitala organ.

Nytt tillvägagångssätt: "molekylär sax" mot progerin

För att motverka detta utvecklade Dr. Kims team RNA-styrda "molekylära saxar" baserade på RfxCas13d, kombinerat med ett specialtillverkat styr-RNA (gRNA) som känner igen progerin.

Denna exakta teknik skiljer mellan mutanta och normala RNA, vilket möjliggör selektiv destruktion av progerin utan att skada friskt lamin A-protein.

Till skillnad från traditionella genomredigeringstekniker som CRISPR-Cas9, som permanent förändrar DNA och medför risken att introducera fel utanför målregionen, fungerar RNA-inriktningsmetoden tillfälligt, påverkar inte DNA och är potentiellt reversibel om oavsiktliga effekter uppstår.

Resultat i musmodell

När denna metod tillämpades på möss med progeriamutationen uppnåddes signifikant reversibilitet av sjukdomssymtom, inklusive:

• Håravfall
• Hudatrofi
• Ryggmärgsböjning
• Rörlighetsstörningar

Djuren återhämtade sig också:

• Kroppsvikt
• Funktionen hos reproduktionsorganen
• Hjärtats och musklernas tillstånd

Till utseende och biomarkörer liknade de behandlade mössen friska kontrolldjur.

Potential bortom progeria

Dessutom fann studien att progerinnivåerna är naturligt förhöjda i åldrande mänskliga hudceller, och att användningen av den nya RNA-riktade tekniken hjälpte till att fördröja vissa tecken på åldrande i dessa celler.

En universell plattform för framtidens medicin

Dr. Sung-Wook Kim, huvudförfattare till studien, sa:

”Denna teknik är inte bara tillämpbar på Hutchinson-Gilfords progeriasyndrom, utan har också terapeutisk potential för mer än 15 % av genetiska sjukdomar orsakade av RNA-redigeringsfel. Vi förväntar oss att den kommer att utvecklas till en universell plattform som kan tillämpas på åldersrelaterade sjukdomar, cancer och neurodegenerativa sjukdomar.”