Genetisk modifiering förhindrar myggor från att sprida malaria

Myggor dödar fler människor varje år än något annat djur. År 2023 infekterade de blodsugande insekterna uppskattningsvis 263 miljoner människor med malaria, vilket ledde till nästan 600 000 dödsfall, varav 80 % var barn.

De senaste ansträngningarna att stoppa malariaöverföringen har stannat av då myggor har utvecklat resistens mot insektsmedel och de parasiter som orsakar malaria har blivit resistenta mot läkemedel. Dessa bakslag har förvärrats av covid-19-pandemin, som har komplicerat de pågående insatserna för malariakontroll.

Nu har forskare från University of California, San Diego, Johns Hopkins University, UC Berkeley och University of Sao Paulo utvecklat en ny metod som genetiskt blockerar myggornas förmåga att överföra malaria.

Biologerna Zhiqian Li och Ethan Beer från UC San Diego, och Yuemei Dong och George Dimopoulos från Johns Hopkins University har skapat ett CRISPR-baserat genredigeringssystem som förändrar en enda molekyl i en myggs kropp – en liten men effektiv förändring som stoppar överföringen av malariaparasiten. De genetiskt modifierade myggorna kan fortfarande bita smittade personer och plocka upp parasiten från deras blod, men de kan inte längre överföra den till andra människor. Det nya systemet är utformat för att genetiskt sprida malariaresistensegenskapen tills hela populationer av dessa insekter inte längre bär på parasiten.

"Att ändra en aminosyra i en mygga till en annan naturligt förekommande aminosyra som stör infektion av malariaparasiten – och sprida den gynnsamma mutationen i hela myggpopulationen – är ett verkligt genombrott", säger Bier, professor vid institutionen för cell- och utvecklingsbiologi vid UC San Diego School of Biological Sciences. "Det är svårt att tro att en så liten förändring kan ha en så dramatisk effekt."

Det nya systemet använder CRISPR-Cas9 som en "genetisk sax" och styr RNA för att göra ett snitt i en exakt region av myggans genom. Det ersätter sedan en oönskad aminosyra som underlättar malariaöverföring med en nyttig aminosyra som stör processen.

Systemet riktar sig mot en gen som kodar för ett protein som kallas FREP1. Detta protein hjälper myggor att utvecklas och livnära sig på blod när de biter. Det nya systemet ersätter aminosyran L224 i FREP1 med en annan allel, Q224. Parasiterna använder L224 för att ta sig till insektens spottkörtlar, där de förbereder sig för att infektera en ny värd.

Dimopoulos, professor vid institutionen för molekylär mikrobiologi och immunologi och medlem av Johns Hopkins Bloomberg School of Public Healths Malaria Research Institute, och hans laboratorium testade stammar av Anopheles stephensi-myggor, den huvudsakliga vektorn för malaria i Asien. De fann att ersättning av L224 med Q224 effektivt blockerade två olika typer av malariaparasiter från att komma in i spottkörtlarna, och därmed förhindrade infektion.

”Det fina med den här metoden är att vi använder en naturligt förekommande allel av en mygggen. Med en enda exakt förändring förvandlar vi den till en kraftfull sköld som blockerar flera arter av malariaparasiter – och troligen i olika myggpopulationer och arter. Detta öppnar dörren för anpassningsbara, verkliga strategier för sjukdomsbekämpning”,
säger George Dimopoulos.

I efterföljande tester fann forskarna att medan den genetiska förändringen förhindrade parasiten från att infektera kroppen, påverkades myggornas tillväxt och reproduktion inte. Myggor med den nya versionen av Q224 var lika livskraftiga som myggor med den ursprungliga aminosyran L224 – en viktig prestation, med tanke på att FREP1-proteinet spelar en viktig roll i myggbiologin, oberoende av dess roll i överföringen av malaria.

I likhet med "gendrivningssystemet" utvecklade forskarna en metod som gör det möjligt för myggornas avkomma att ärva Q224-allelen och sprida den i hela populationen, vilket därigenom stoppar överföringen av malariaparasiter. Detta nya "alleldrivningssystem" följer ett liknande system som nyligen utvecklats i Beers laboratorium och som genetiskt reverserar insektsmedelsresistens hos jordbruksskadegörare.

"I den tidigare studien skapade vi en självavslutande drivkraft som återställer en fruktflugepopulation från insektsmedelsresistens till känslighet. Sedan försvinner det genetiska kassetelementet helt enkelt och lämnar bara en 'vild' population", förklarade Bier. "Ett liknande spöksystem skulle kunna omvandla myggpopulationer till att bära den parasitresistenta FREP1Q-varianten."

Även om forskarna har visat att det är effektivt att ersätta L224 med Q224, förstår de ännu inte helt varför denna förändring fungerar så effektivt. Ytterligare studier pågår för att fastställa exakt hur aminosyran Q224 blockerar parasitens inträdesväg.

”Detta genombrott är resultatet av oklanderligt lagarbete och innovation mellan vetenskapliga institutioner”, tillade Dimopoulos. ”Tillsammans använde vi naturens egna genetiska verktyg för att förvandla myggor till allierade i kampen mot malaria.”

Studien publicerades i tidskriften Nature.