Studie förklarar hur prostatacancer blir dödlig och erbjuder terapeutisk lösning

Ett stort genombrott inom prostatacancerforskning: En studie av första slaget, utförd av forskare vid Emory University, har avslöjat hur sjukdomen utvecklas till sin dödligaste form och identifierat en lovande behandlingsstrategi.

Resultaten, som publiceras i tidskriften Nature Genetics, ger viktiga insikter i varför vissa former av prostatacancer blir resistenta mot behandling och hur denna övergång kan stoppas.

Förvandling till en aggressiv form

Forskare vid Emory University har beskrivit en ny stegvis process genom vilken prostatacancerceller omvandlas till en mer aggressiv form som kallas neuroendokrin prostatacancer (NEPC). Denna omvandling sker i cirka 20 % av avancerade fall och leder till snabb sjukdomsprogression, utan effektiva behandlingar tillgängliga för NEPC.

"Prostatacancer är en av de vanligaste cancerformerna som drabbar ett stort antal patienter och deras familjer", säger huvudförfattaren Jindan Yu, MD, PhD, professor i urologi vid Emory University School of Medicine.

"Även om det svarar bra på hormonbehandling i tidiga stadier, utvecklar många patienter resistens med tiden. En av de viktigaste vägarna som leder till behandlingsmisslyckande och sjukdomsprogression är omvandlingen av tumörceller till NEPC, en ny form av tumör som inte innehåller mål för befintliga prostatacancerläkemedel."

3D-karta över celltransformation

Med hjälp av avancerad genomteknik och i samarbete med Dr. Jonathan Zhao, docent i humangenetik, skapade teamet den första 3D-kartan över hur prostatacancerceller omprogrammeras över tid för att bli ett nytt, farligare hot.

Den här kartan visar hur DNA inuti cellens kärna böjs och bildar loopar – förändringar som aktiverar gener som främjar dödlig transformation.

Forskarna fann att två proteiner, FOXA2 och NKX2-1, spelar en central roll i denna process:

• FOXA2 fungerar som en "pionjärfaktor" och öppnar upp tidigare oåtkomliga regioner av DNA;
• Detta gör att NKX2-1, en gen som normalt är aktiv i hjärn- och lungceller, kan aktivera ett nytt genetiskt program som omprogrammerar cellen för att bli en NEPC-typ.

"Tillsammans förändrar dessa proteiner cellens personlighet och främjar dess övergång till en mer dödlig form", förklarar Yu.

Nytt terapeutiskt mål: CBP/p300

Det visade sig också att enzymerna CBP och p300 är nödvändiga för aktiveringen av ett nytt onkogenprogram. Dessa enzymer fungerar som epigenetiska omkopplare som aktiverar gener som orsakar aggressiv tumörtillväxt.

Viktigt är att forskarna visade att CBP/p300-hämmande läkemedel, såsom CCS1477 (i kliniska prövningar), effektivt hämmar tillväxten av NEPC-tumörer i laboratorie- och djurmodeller.

Betydelse för patienter

Denna studie har betydande implikationer för patienter, deras familjer och framtiden för behandling av prostatacancer.

Genom att identifiera de molekylära mekanismerna bakom NEPC-transformationen och visa hur de kan blockeras, öppnar forskare vägen för nya behandlingar som radikalt kan förbättra prognosen för patienter med denna aggressiva form av sjukdomen.