Genombrott inom åldrandeforskning: blockering av IL-11 förlänger livet och förbättrar hälsan

En nyligen publicerad studie i tidskriften Nature använde musmodeller och olika farmakologiska och genetiska metoder för att undersöka om proinflammatoriska signalbeteenden som involverar interleukin (IL)-11, vilket aktiverar signalmolekyler som extracellulärt signalreglerat kinas (ERK) och mTORC1, är associerade med dålig hälsa och förkortad livslängd.

Forskning visar att åldrandesymptom som inflammation, cellulär åldrande och mitokondriell dysfunktion är förknippade med störningar i signalvägar som involverar signalmolekyler som ERK, mTORC1, AMP-aktiverat proteinkinas (AMPK) och serin/treoninkinas 11 (STK11). Metabolisk hälsa hos åldrande organismer är kopplad till AMPK-mTORC1-axeln, och hämning av mTOR hos möss har visat sig förlänga deras livslängd.

Studier i djurmodeller som fruktflugor, jäst och maskar har undersökt livslängdsförlängning. Resultaten från dessa studier kan dock inte direkt tillämpas på hälsoförbättring, eftersom livslängdsförlängning inte är likvärdigt med hälsoförbättring. Det är därför viktigt att undersöka effekterna av olika interventioner på livslängd och hälsa separat. Möss är lämpliga modeller i detta avseende, eftersom de uppvisar åldrandepatologier som liknar dem hos människor.

Kronisk steril inflammation är ett kännetecken för ett dysfunktionellt immunförsvar och ett av de viktigaste egenskaperna vid åldrande. Interventioner riktade mot proinflammatoriska cytokiner kan ha en positiv inverkan på förväntad livslängd och livskvalitet.

Forskarna antog att IL-11, ett pro-fibrotiskt och proinflammatoriskt cytokin som tillhör cytokinfamiljen IL-6, kan vara involverat i patologier associerade med åldrande och förkortad livslängd. De baserade denna hypotes på IL-11:s roll i att aktivera ERK-mTORC1- och JAK-STAT3-vägarna.

För denna studie använde forskarna musmodeller och humana hepatocytkulturer. Primära humana hepatocyter odlades och stimulerades med IL-11 under olika tidsperioder. Supernatanter från dessa celler användes för analyser med en inflammatorisk panel bestående av 92 proteiner.

Humana hjärtfibroblaster behandlade med immunoglobulin G (IgG) eller X209, en neutraliserande antikropp som riktar sig mot alfa-subenheten av IL11-receptorn (IL11RA), användes också för fenotypning med hög genomströmning.

Tre musstammar användes för experimenten: möss där interleukin 11-receptorgenen (IL11RA1) var borttagen, möss där IL11-genen var borttagen och möss där EGFP-genen var insatt i IL11-genen. Dessa möss utsattes för olika behandlingar, såsom borttagning av IL-11 och administrering av anti-IL-11-antikroppar, och användes för att utvärdera metaboliska parametrar, fysiologiska egenskaper och livslängd.

Studien fann att IL-11-uttrycket ökade i en mängd olika cell- och vävnadstyper hos åldrande möss, och att deletion av genen som kodar för IL-11 eller alfa-1-subenheten av IL-11-receptorn skyddade mössen från metabolisk nedgång, skörhet och multisjuklighet när de åldrades.

Dessutom förbättrade administrering av anti-IL-11-antikroppar till möss i åldern 75 veckor eller äldre i 25 veckor muskelfunktionen, ökade ämnesomsättningen, minskade nivåer av åldrandebiomarkörer och minskade skörhet. Deletion av IL11-genen ökade mössens livslängd med i genomsnitt 24,9 %, och behandling av 75 veckor gamla möss med anti-IL-11-antikroppar ökade medianlivslängden för hanar och honor med 22,5 % respektive 25 %.

Det observerades också att hämning av IL-11 signifikant minskade förekomsten av åldersrelaterade cancerformer och tumörer.

Resultaten belyser den skadliga rollen av det proinflammatoriska cytokinet IL-11 för däggdjurs livslängd och livskvalitet. Studien fann att anti-IL-11-antikroppar förbättrade metaboliska parametrar och muskelfunktion samt minskade cancerincidensen hos möss. Dessa fynd tyder på att terapeutisk målinriktning av IL-11 kan vara värdefull vid cancerbehandling och behandling av fibrotiska lungsjukdomar.