Läkemedelsliknande hämmare visar lovande resultat för att förebygga influensa

För närvarande tillgängliga influensaläkemedel riktar sig bara mot viruset efter att det redan har etablerat en infektion, men tänk om ett läkemedel kunde förhindra infektion från första början? Nu har forskare vid Scripps Institute och Albert Einstein College of Medicine utvecklat läkemedelsliknande molekyler som kan göra just det, genom att störa det första stadiet av en influensainfektion.

Dessa hämmare blockerar viruset från att komma in i kroppens andningsceller genom att specifikt rikta in sig på hemagglutinin, ett protein på ytan av influensa A-virus. Resultaten, som publicerades i tidskriften Proceedings of the National Academy of Sciences, representerar ett viktigt steg framåt i utvecklingen av ett läkemedel som kan förhindra influensainfektion.

"Vi försöker rikta in oss på det allra första stadiet av influensainfektion, eftersom det vore bättre att förhindra infektion från första början, men dessa molekyler skulle också kunna användas för att hämma virusets spridning efter infektion", säger huvudförfattaren till studien Ian Wilson, DPhil, professor i strukturbiologi vid The Scripps Institute.

Hämmarna behöver ytterligare optimering och testning innan de kan utvärderas som antivirala medel hos människor, men forskarna säger att molekylerna så småningom kan bidra till att förebygga och behandla säsongsinfluensainfektioner. Och till skillnad från vacciner behöver hämmarna förmodligen inte uppdateras varje år.

Forskarna identifierade tidigare en liten molekyl, F0045(S), med begränsad förmåga att binda till och hämma H1N1-influensavirus.

"Vi började med att utveckla en högkapacitets hemagglutininbindningsanalys som gjorde det möjligt för oss att snabbt screena stora bibliotek av små molekyler och hitta den ledande föreningen F0045(S) genom denna process", säger huvudförfattaren till studien Dennis Wolan, PhD, senior huvudforskare vid Genentech och tidigare docent vid The Scripps Institute.

I den här studien försökte teamet optimera den kemiska strukturen hos F0045(S) för att skapa molekyler med bättre läkemedelsliknande egenskaper och mer specifik förmåga att binda till viruset. Till att börja med använde Wolan-laboratoriet "SuFEx-klickkemi", introducerad av den tvåfaldige Nobelpristagaren och medförfattaren K. Barry Sharpless, PhD, för att skapa ett stort bibliotek av kandidater med olika variationer av den ursprungliga F0045(S)-strukturen. Genom att skanna detta bibliotek identifierade forskarna två molekyler – 4(R) och 6(R) – med överlägsen bindningsaffinitet jämfört med F0045(S).

Wilsons laboratorium skapade sedan röntgenkristallstrukturer av 4(R) och 6(R) bundna till influensahemagglutininproteinet för att identifiera molekylernas bindningsställen, mekanismerna bakom deras överlägsna bindningsförmåga och områden för förbättring.

”Vi visade att dessa hämmare binder mycket starkare till det virala hemagglutininantigenet än den ursprungliga ledmolekylen”, säger Wilson. ”Med hjälp av klickkemi utökade vi faktiskt föreningarnas förmåga att interagera med influensa genom att få dem att rikta in sig på ytterligare fickor på antigenets yta.”

När forskarna testade 4(R) och 6(R) i cellkultur för att bekräfta deras antivirala egenskaper och säkerhet, fann de att 6(R) var giftfri och hade mer än 200 gånger förbättrad antiviral aktivitet i celler jämfört med F0045(S).

Slutligen använde forskarna en riktad metod för att ytterligare optimera 6(R) och utveckla förening 7, som visade ännu bättre antiviral aktivitet.

"Detta är den mest potenta småmolekylära hemagglutininhämmaren som hittills utvecklats", säger huvudförfattaren till studien Seiya Kitamura, som arbetade med projektet som postdoktor vid Scripps Institute och nu är biträdande professor vid Albert Einstein College of Medicine.

I framtida studier planerar teamet att ytterligare optimera förening 7 och testa hämmaren i djurmodeller av influensa.

"När det gäller potens kommer det att vara svårt att förbättra molekylen, men det finns många andra egenskaper som behöver beaktas och optimeras, såsom farmakokinetik, metabolism och vattenlöslighet", säger Kitamura.

Eftersom hämmarna som utvecklats i denna studie endast riktar sig mot H1N1-influensastammar, arbetar forskarna även med att utveckla liknande hämmare för andra influensastammar, såsom H3N2 och H5N1.