Naturlig peptid visar potential som nytt medel för benreparation

Forskare från Birmingham har visat att PEPITEM, en naturligt förekommande peptid (litet protein), är lovande som ett nytt terapeutiskt medel för behandling av osteoporos och andra benförlustsjukdomar, med tydliga fördelar jämfört med befintliga läkemedel.

PEPITEM (Peptidhämmare av transendotelmigration) identifierades först 2015 av forskare vid University of Birmingham.

Nyligen publicerad forskning i tidskriften Cell Reports Medicine har för första gången visat att PEPITEM kan användas som en ny och tidig klinisk intervention för att reversera åldersrelaterade muskuloskeletala sjukdomar. Data visar att PEPITEM förbättrar benmineralisering, -bildning och -styrka, och reverserar benförlust i djurmodeller av sjukdomarna.

Ben formas, byggs om och ombyggs kontinuerligt under hela livet, och upp till 10 % av mänskligt ben ersätts varje år genom en komplex interaktion mellan två typer av celler – osteoblaster, som bildar ben, och osteoklaster, som förstör ben. Störningar i denna noggrant samordnade process är ansvariga för manifestationerna av sjukdomar som osteoporos och reumatoid artrit, som kännetecknas av överdriven benförstöring, eller ankyloserande spondylit, vilket innebär onormal bentillväxt.

De vanligaste behandlingarna mot osteoporos (bisfosfonater) riktar sig mot osteoklaster för att förhindra ytterligare benförlust. Även om det finns nyare "anabola" medel som kan främja ny benbildning, har de begränsningar i klinisk användning, där teriparatid (paratyreoideahormon, eller PTH) endast är effektivt i 24 månader och romosozumab (en anti-sklerostin-antikropp) är associerat med kardiovaskulära händelser.

Därför finns det ett tydligt behov av att utveckla nya terapier för att stimulera benreparation vid åldersrelaterade muskuloskeletala sjukdomar, av vilka osteoporos är den vanligaste.

Forskare under ledning av Dr Helen McGettrick och Dr Amy Naylor, inklusive Dr Jonathan Lewis och Catherine Frost från Institute of Inflammation and Ageing vid University of Birmingham, och Dr James Edwards från Nuffield Department of Orthopedics, Rheumatology and Musculoskeletal Sciences vid University of Oxford, började undersöka de potentiella terapeutiska effekterna av PEPITEM under dessa tillstånd.

PEPITEM är ett naturligt förekommande kort protein (peptid) som produceras i kroppen och finns i låga nivåer i blodet hos alla människor.

Studiens resultat visade att PEPITEM reglerar benremodellering och att en ökning av dess mängd i kroppen stimulerar benmineralisering i "unga ben" som inte är i ett sjukt eller pre-osteoporotiskt tillstånd, och att detta resulterar i ökad benstyrka och densitet i likhet med nuvarande standardläkemedel (bisfosfonater och PTH).

Ett viktigt test för en potentiell ny behandling är dock dess förmåga att rikta in sig på en naturlig reparationsprocess som störs av ålder eller inflammatorisk sjukdom.

Här visade forskarna att kompletterande PEPITEM begränsade benförlust och förbättrade bentätheten i djurmodeller av klimakteriet, en vanlig orsak till osteoporotisk benförlust hos människor. Deras studier visade också liknande resultat i modeller av inflammatorisk skelettsjukdom (artrit), där PEPITEM signifikant minskade benskador och erosion.

Dessa resultat stöddes av studier med mänsklig benvävnad extraherad från äldre patienter under ledkirurgi. Dessa studier visade att celler från äldre personer svarar på PEPITEM genom att signifikant öka mognaden av osteoblaster och deras förmåga att producera och mineralisera benvävnad.

Deras arbete med celler och vävnadskulturer visade att PEPITEM har en direkt effekt på osteoblaster, vilket stimulerar benbildning genom att öka osteoblastaktiviteten snarare än deras antal. Ytterligare studier identifierade NCAM-1-receptorn som en specifik receptor för PEPITEM i osteoblaster och antydde starkt att NCAM-1-β-catenin-signalvägen är ansvarig för att öka osteoblastaktiviteten. Denna receptor och signalväg skiljer sig från tidigare beskrivna PEPITEM-receptorer i andra vävnader.

Forskarna undersökte även effekterna av PEPITEM på osteoklaster och benresorption. Här visade studier på möss att PEPITEM signifikant minskade antalet osteoklaster, vilket ledde till en minskning av benmineralresorptionen. Forskarna visade därefter att minskningen av osteoklastaktivitet var ett resultat av en löslig substans som utsöndras lokalt i benvävnaden av osteoblaster som "aktiverats" av PEPITEM.

Dr Helen McGettrick sa: "Medan de vanligaste läkemedlen, bisfosfonater, verkar genom att blockera osteoklasternas verkan, fungerar PEPITEM genom att tippa balansen till förmån för benbildning utan att påverka osteoklasternas förmåga att resorbera skadad eller svag benvävnad genom normal benombyggnad."

Helen Dunster, chef för affärsutveckling, som har ansvarat för den immateriella egendomen i samband med PEPITEM under de senaste åtta åren, sa: "PEPITEM är föremål för ett antal patentfamiljer relaterade till dess aktivitet inom inflammation och inflammatoriska immunmedierade, skelett- och fetmarelaterade sjukdomar, samt består av mindre PEPITEM-farmakoforer."