Ny liten molekyl ger hopp i kampen mot antibiotikaresistens

Forskare vid Oxfords universitet har utvecklat en ny liten molekyl som kan hämma utvecklingen av antibiotikaresistens hos bakterier och göra resistenta bakterier mer mottagliga för antibiotika. Resultaten av studien publicerades i tidskriften Chemical Science.

Den globala ökningen av antibiotikaresistenta bakterier är ett av de största hoten mot folkhälsan och utvecklingen, eftersom många vanliga infektioner blir allt svårare att behandla. Läkemedelsresistenta bakterier är redan direkt ansvariga för cirka 1,27 miljoner dödsfall världen över varje år och bidrar till ytterligare 4,95 miljoner dödsfall. Utan snabb utveckling av nya antibiotika och antimikrobiella medel kommer denna siffra att öka avsevärt.

En ny studie av forskare från Ineos Oxford Institute for Antimicrobial Research (IOI) och institutionen för farmakologi vid Oxfords universitet ger hopp om att upptäcka en liten molekyl som i kombination med antibiotika fungerar för att undertrycka utvecklingen av läkemedelsresistens hos bakterier.

Ett sätt som bakterier blir resistenta mot antibiotika är genom nya mutationer i deras genetiska kod. Vissa antibiotika (som fluorokinoloner) verkar genom att skada bakteriernas DNA, vilket får cellerna att dö. Denna DNA-skada kan dock utlösa en process som kallas "SOS-svaret" hos de drabbade bakterierna. SOS-svaret reparerar skadat DNA i bakterier och ökar hastigheten av genetiska mutationer, vilket kan påskynda utvecklingen av antibiotikaresistens. I en ny studie har forskare vid Oxford identifierat en molekyl som kan hämma SOS-svaret och därigenom öka antibiotikas effektivitet mot dessa bakterier.

Forskarna studerade en serie molekyler som tidigare rapporterats öka känsligheten hos meticillinresistenta Staphylococcus aureus (MRSA) för antibiotika och förhindra MRSA SOS-svaret. MRSA är en typ av bakterie som normalt lever ofarligt på huden. Men om den kommer in i kroppen kan den orsaka en allvarlig infektion som kräver omedelbar antibiotikabehandling. MRSA är resistent mot alla betalaktamantibiotika, såsom penicilliner och cefalosporiner.

Forskarna modifierade strukturen hos olika delar av molekylen och testade deras aktivitet mot MRSA i kombination med ciprofloxacin, ett fluorokinolonantibiotikum. Detta gjorde det möjligt för dem att identifiera den mest potenta SOS-responshämmarmolekylen, kallad OXF-077. I kombination med olika antibiotika från olika klasser gjorde OXF-077 dem mer effektiva på att förhindra synlig tillväxt av MRSA-bakterier.

I ett viktigt fynd testade teamet sedan känsligheten hos bakterier som behandlades med ciprofloxacin under flera dagar för att avgöra hur snabbt antibiotikaresistens utvecklades med eller utan OXF-077. De fann att uppkomsten av ciprofloxacinresistens var signifikant undertryckt hos bakterier som behandlades med OXF-077 jämfört med de som inte behandlades med OXF-077. Detta är den första studien som visar att en SOS-responshämmare kan undertrycka utvecklingen av antibiotikaresistens hos bakterier. Dessutom, när tidigare ciprofloxacinresistenta bakterier behandlades med OXF-077, återställdes deras känslighet för antibiotikumet till samma nivå som bakterier som inte hade utvecklat resistens.

Dessa resultat tyder på att OXF-077 är en användbar verktygsmolekyl för att ytterligare utforska effekterna av att hämma SOS-svaret hos bakterier och för att behandla antibiotikaresistenta infektioner. Ytterligare studier behövs för att testa lämpligheten av dessa molekyler för användning utanför laboratoriet, och detta kommer att ingå i det pågående arbetet mellan IOI och institutionen för farmakologi vid Oxford för att utveckla nya molekyler för att bromsa och/eller reversera utvecklingen av antibiotikaresistens.