Ny metod blockerar cancercellernas anpassning och fördubblar effektiviteten av kemoterapi

I ett helt nytt tillvägagångssätt för cancerbehandling har biomedicinska ingenjörer från Northwestern University fördubblat effektiviteten av kemoterapi i ett djurförsök.

Istället för att attackera cancern direkt förhindrar denna unika strategi att cancerceller utvecklas till att bli resistenta mot behandlingar – vilket gör sjukdomen mer mottaglig för befintliga läkemedel. Denna metod utrotade inte bara sjukdomen i stort sett i cellkulturer, utan förbättrade också avsevärt effekten av kemoterapi i musmodeller av äggstockscancer.

Studien publicerades i tidskriften Proceedings of the National Academy of Sciences.

”Cancerceller är fantastiska adapterare”, säger Vadim Backman vid Northwestern University, som ledde studien. ”De kan anpassa sig till nästan vad som helst. Först lär de sig att undvika immunförsvaret. Sedan lär de sig att motstå kemoterapi, immunterapi och strålning. När de blir resistenta mot dessa behandlingar lever de längre och får nya mutationer. Vi ville inte döda cancercellerna direkt. Vi ville ta ifrån dem deras superkraft – deras medfödda förmåga att anpassa sig, förändras och undvika.”

Backman är Sachs Family Professor i biomedicinsk teknik och medicin vid Northwestern Universitys McCormick School of Engineering, där han leder Center for Physical Genomics and Engineering. Han är också medlem i Robert H. Leury Comprehensive Cancer Center, Institute for the Chemistry of Life Processes och International Nanoscience Institute.

Kromatin är nyckeln till canceröverlevnad

Cancer har många utmärkande egenskaper, men ett drag ligger bakom dem alla: dess obevekliga förmåga att överleva. Även när immunförsvaret och aggressiva medicinska behandlingar attackerar en tumör kan cancern krympa eller sakta ner i tillväxt, men den försvinner sällan helt. Även om genetiska mutationer bidrar till resistens, sker mutationerna för långsamt för att förklara cancercellernas snabba reaktion på stress.

I en serie studier upptäckte Backmans team en grundläggande mekanism som förklarar denna förmåga. Den komplexa organisationen av genetiskt material som kallas kromatin avgör cancers förmåga att anpassa sig och överleva även de mest kraftfulla läkemedlen.

Kromatin, en grupp makromolekyler bestående av DNA, RNA och proteiner, avgör vilka gener som undertrycks och vilka som uttrycks. För att packa de två metrarna DNA som utgör genomet i ett utrymme bara en hundradels millimeter inuti cellens kärna, är kromatinet extremt kompakt.

Genom att kombinera avbildning, modellering, systemanalys och in vivo-experiment fann Backmans team att 3D-arkitekturen i detta paket inte bara styr vilka gener som aktiveras och hur celler reagerar på stress, utan också tillåter celler att fysiskt koda ett "minne" av gentranskriptionsmönster i själva paketets geometri.

Genomets tredimensionella arrangemang fungerar som ett självlärande system, liknande en maskininlärningsalgoritm. Allt eftersom det "lär sig" omorganiseras detta arrangemang ständigt till tusentals nanoskopiska kromatinpackningsdomäner. Varje domän lagrar en del av cellens transkriptionsminne, vilket avgör hur cellen fungerar.

Omprogrammering av kromatin för att förbättra kemoterapi

I den nya studien utvecklade Backman och hans kollegor en beräkningsmodell som använder fysikaliska principer för att analysera hur kromatinpackning påverkar en cancercells sannolikhet att överleva kemoterapi. Genom att tillämpa modellen på olika typer av cancerceller och klasser av kemoterapiläkemedel fann teamet att det kunde förutsäga cellöverlevnad på ett korrekt sätt – redan innan behandlingen påbörjades.

Eftersom kromatinförpackning är avgörande för cancercellers överlevnad frågade sig forskarna: vad skulle hända om förpackningsarkitekturen ändrades? Istället för att skapa nya läkemedel undersökte de hundratals befintliga läkemedel för att hitta kandidater som kunde modifiera den fysiska miljön inuti cellkärnor och påverka kromatinförpackningen.

Slutligen valde teamet celecoxib, ett FDA-godkänt antiinflammatoriskt läkemedel som redan används för att behandla artrit och hjärt-kärlsjukdomar och som, som en biverkning, förändrar kromatinets förpackning.

Experimentella resultat

Genom att kombinera celecoxib med standardkemoterapi såg forskarna en signifikant ökning av antalet cancerceller som dog.

I musmodeller av äggstockscancer minskade en kombination av paklitaxel (ett vanligt kemoterapiläkemedel) och celecoxib graden av cancercellsanpassning och förbättrade tumörtillväxthämningen, vilket överträffade effekten av enbart paklitaxel.

"När vi använde en låg dos kemoterapi fortsatte tumörerna att växa. Men när vi väl lade till en kandidat-TPR (transkriptionsplasticitetsregulator) till kemoterapin såg vi mycket mer signifikant tillväxthämning. Det fördubblade effekten", sa Backman.

Möjliga framtidsutsikter

Denna strategi skulle kunna göra det möjligt för läkare att använda lägre doser av kemoterapi, vilket minskar allvarliga biverkningar. Detta skulle avsevärt förbättra patienternas komfort och deras upplevelse av cancerbehandlingen.

Backman tror att omprogrammering av kromatin kan vara nyckeln till behandling av andra komplexa sjukdomar, inklusive hjärt-kärlsjukdomar och neurodegenerativa sjukdomar.