"Stam" T-celler kan vara orsaken till ulcerös kolit

Forskare vid La Jolla Institute for Immunology (LJI) har upptäckt att en ovanlig population av T-celler kan orsaka skadlig inflammation hos personer med ulcerös kolit, en autoimmun sjukdom som skadar tjocktarmen.

Deras nya studie, som nyligen publicerades i tidskriften Nature Immunology, är den första som visar ett samband mellan "stam"-T-celler och ulcerös kolit hos patienter.

”Vi har identifierat en population av T-celler som kan vara viktiga för sjukdom och bidra till återfall hos patienter med ulcerös kolit”, säger LJI-professor Pandurangan Vijayanand, MD, PhD, som ledde studien tillsammans med professor Mitchell Kronenberg, PhD.

Forskarna hoppas kunna rikta in sig på denna T-cellspopulation med läkemedelsbehandling i framtiden. "Dessa celler skulle kunna vara ett mycket viktigt mål för behandling av ulcerös kolit och kanske andra autoimmuna sjukdomar", säger Kronenberg.

Forskning om ursprunget till ulcerös kolit

T-celler hjälper normalt kroppen att bekämpa patogener som virus och bakterier. Vid autoimmuna sjukdomar attackerar T-celler felaktigt frisk vävnad. Hos patienter med ulcerös kolit orsakar T-celler kronisk inflammation i tjocktarmen, vilket leder till allvarlig vävnadsskada och potentiellt farliga komplikationer. Ungefär hälften av patienterna svarar på behandling, men återfall är mycket vanliga.

För den nya studien kombinerade LJI-teamet sin expertis inom immunologi, cellbiologi och genomik för att besvara en viktig fråga: Varifrån kommer alla dessa skadliga T-celler?

Vanliga T-celler interagerar med sina mål (såsom virala antigener) och blir med tiden dysfunktionella eller dör till och med när de återstimuleras. Kroppen vill att T-cellerna ska nedgradera sin aktivitet eller dö efter att ha gjort sitt jobb för att förhindra onödig inflammation.

Men T-stamceller har hittat ett sätt att förnya sig själva. "Dessa celler kan förnya sig själva och ge upphov till stamceller såväl som verkligt patogena celler", säger Kronenberg.

Ett kännetecken för vissa stamceller och T-stamceller är TCF1-genen, som kontrollerar uttrycket av många andra gener. Tidigare studier har visat att dessa T-stamceller är vanliga i djurmodeller av autoimmuna sjukdomar, inklusive diabetes och ulcerös kolit.

När forskarna tittade på generna som uttrycks av dessa T-stamceller fann de att TCF1-genen var en signaturfunktion som skilde dessa celler från andra typer av T-celler.

Detaljerad studie av patienter

Forskare vid LJI studerade vävnadsprover från tjocktarmsvävnad från patienter med ulcerös kolit. De undersökte noggrant transkriptomen hos T-celler för att avgöra vilka gener som var aktiva i dessa celler.

Detta gjorde det möjligt för forskarna att identifiera olika subtyper av T-celler i de drabbade vävnaderna. Hos patienter med ulcerös kolit fanns det en stor population av stam-T-celler i tjocktarmen, särskilt i inflammerade områden.

Denna korrelation betydde inte nödvändigtvis att stamceller orsakade sjukdomen. För att ta reda på om de var boven i dramat vände sig forskarna till djurmodeller och tittade på genomet hos T-celler i tarmarna hos möss med kolit. De fann att stamcellerna sannolikt var föregångare till flera typer av patogena T-celler.

Forskarna visade också att de kunde framkalla ulcerös kolit genom att upprepade gånger injicera T-stamceller i friska möss. Dessa cellers förmåga att bibehålla patogen potential illustrerar deras "stam"-funktion.

Forskarna modifierade sedan några av stam-T-cellerna så att de blev mycket mindre stamlika genom att ta bort TCF1-genen. När de överförde dessa celler till musmodeller av ulcerös kolit hade mössen färre patogena T-celler.

Musdata förstärkte idén att dessa stamceller kan vara ansvariga för att upprätthålla ulcerös kolit och orsaka återfall hos mänskliga patienter.

"I en musmodell av kolit kunde vi visa att T-stamceller krävs för att upprätthålla sjukdomen", säger Kronenberg. "Dessa celler kan vara den faktor som kontinuerligt upprätthåller inflammation vid upprepad antigenstimulering."

Forskarna betonar att de aktuella resultaten är grundläggande vetenskapliga upptäckter. ”De kräver omfattande validering innan de kan leda till terapeutiska ingrepp hos människor”, säger Vijayanand.

Vijayanand är särskilt intresserad av att studera T-stamceller hos patienter med ulcerös kolit som får återfall, samtidigt som han bedriver forskning för att rikta in sig på dessa celler i framtiden.

Kronenberg hoppas att forskningen ska leda till nya behandlingar för ulcerös kolit som kan hjälpa fler patienter och minska risken för återfall. Han tror att ny förståelse av T-stamceller också kan bidra till att belysa ursprunget till andra autoimmuna sjukdomar.