Studie avslöjar mekanism bakom motstånd mot immunterapi vid glioblastom

En sällsynt, dödlig cancercell är resistent mot immunterapi. Nu kan forskare ha hittat orsaken, vilket kan bana väg för en ny typ av behandling.

Immunterapi har blivit en medicinsk succé och gör det möjligt för läkare att behandla och till och med bota vissa cancerformer som en gång ansågs dödliga. Men detta gäller inte alla cancerformer. Den aggressiva hjärncancern glioblastom motstår behandling. Fram till nu har forskare inte vetat varför, säger en av forskarna som är involverade i den nya studien från Köpenhamns universitet.

"Genom att mutera, det vill säga ändra sitt DNA, kan cancerceller bli resistenta mot behandling. Glioblastomceller beter sig dock annorlunda under immunterapi", säger klinisk professor och teamledare vid Biotechnology Research and Innovation Center (BRIC) Joachim Lütken Weischenfeldt. Hans nya studie, publicerad i tidskriften Neuro-Oncology, beskriver tumörcellers svar på immunterapi.

Varje år får cirka 300 danskar diagnosen den sällsynta cancerformen glioblastom. ”Genom att undersöka och jämföra tumörmaterial före och efter behandling med immunterapi kunde vi identifiera en grupp patienter där tumörcellernas utseende hade förändrats. Cellerna hade helt enkelt tagit på sig ett annat ’hölje’”, förklarar Joachim Lütken Weischenfeldt.

Istället för att mutera, en process som kräver att en cells DNA ändras och tar lång tid, ändrade tumörcellerna helt enkelt sitt utseende och beteende.

"Dessa celler, som kan ändra sitt utseende för att likna en viss typ av celler som finns i benmärg, är extremt plastiska", förklarar Weishenfeldt.

"Men det var inte bara cancercellerna som förändrades. Vi såg också betydande förändringar i makrofager och T-celler, som normalt hjälper till att döda cancerceller."

Obehandlade cancerceller kan vanligtvis skydda sig mot T-cellsangrepp. Immunterapi förhindrar detta.

"Hos patienter med glioblastom gjorde immunterapi inte cancercellerna oförmögna att försvara sig mot T-cellsangrepp. Våra resultat visar att de kan attackera T-celler med signaler och därmed 'tära ner dem'", sa Weishenfeldt.

Med andra ord kan glioblastomceller undvika immunterapi genom att ändra sitt utseende, vilket gör behandlingen ineffektiv, och försvara sig mot T-cellsangrepp genom att utmatta dem. Denna kombination gör glioblastom resistent mot immunterapi och kroppens naturliga försvar, vilket gör det till en mycket aggressiv typ av cancer.

En sällsynt men dödlig cancer ” Glioblastom är den mest aggressiva typen av hjärntumör hos vuxna, med kortsiktig överlevnad. Vi behöver desperat nya, effektiva behandlingar”, säger Weishenfeldt.

Han hoppas att den nya forskningen ska öppna vägen för nya behandlingar som kan bekämpa glioblastoms unika resistensmekanismer.

"När dessa tumörceller ändrar sitt utseende uttrycker de olika proteiner. Och eftersom dessa proteiner kommer att vara unika för just dessa celler borde det vara möjligt att rikta in sig på dem", avslutar han.

Detta skulle innebära att man använder glioblastoms smarta försvarsmekanismer mot sig självt. Det kommer dock att dröja ett tag innan sådana behandlingar blir tillgängliga för patienter.

"Att utveckla en behandling som endast riktar sig mot en specifik typ av cancercell är svårt, så det kommer att ta tid att hitta rätt balans och kunna bekämpa tumören utan allvarliga biverkningar", förklarar Weishenfeldt.

Nästa steg för Weischenfeldt och hans kollegor blir att försöka identifiera andra plastiska cancerformer där behandlingsmisslyckande inte helt kan förklaras av genetiska mutationer.

"Konceptuellt föreslår denna studie ett annorlunda tillvägagångssätt för cancerbehandling. Tanken är att fokusera på cancercellernas plasticitet, det vill säga deras förmåga att ändra sitt utseende och interagera med omgivande celler, inklusive T-celler och makrofager."

"Detta skulle kunna vara ett första steg mot mer personliga behandlingar för patienter med aggressiva cancerformer som glioblastom, för vilka vi desperat behöver nya behandlingar."