Tvillingstudier avslöjar tidiga framgångar i utvecklingen av mRNA-HIV-vaccin

Ansträngningarna att skapa ett HIV-vaccin har försenats av svårigheter att rikta neutraliserande antikroppar till rätt ställen på de olika HIV-varianterna. Neutraliserande antikroppar är proteiner som produceras av immunsystemet och som binder till virus, bakterier eller andra patogener och blockerar deras aktivitet.

De flesta nuvarande metoder förlitar sig på lösliga proteintrimerer av HIV-1-höljeglykoproteinet (Env), strukturer som finns på virusets yta och är avgörande för vidhäftning och inträde i värdceller. Dessa ansträngningar fokuserar på att skapa stabila, naturligt utseende Env-trimerer som noggrant efterliknar virusets funktionella spik och fungerar som ett träningsmål för neutraliserande antikroppar som potentiellt kan rikta sig mot konserverade regioner som är gemensamma för ett brett spektrum av HIV-varianter.

Ett antal molekylärt komplexa hinder har hindrat dessa vacciner från att fungera som avsett. Även om nativa trimerer inducerar antikroppsproduktion, är de inte neutraliserande, och de tenderar att rikta in sig på delar av Env-trimerbasen som inte blockerar vidhäftnings- och inträdesfunktioner.

Två nya studier publicerade i tidskriften Science Translational Medicine presenterar resultat från studier av mRNA-vacciner mot HIV.

Ett team av forskare från Scripps Institute har utvecklat ett mRNA-kodat HIV-vaccin som riktar immunsvaret bort från icke-målställen och fokuserar på fäst- och inträdesställen.

I studien "Vaccination with mRNA-Encoded Membrane-Bound HIV Envelope Trimer Induces Neutralizing Antibodies in Animal Models" genererade och jämförde forskarna mRNA-levererade versioner av den stabiliserade HIV Env-trimeren (BG505 MD39.3) i lösliga och membranbundna former för att bedöma deras förmåga att rikta immunsvaret mot intressanta målställen.

I den lösliga versionen instrueras cellerna att syntetisera trimerer av HIV Env, vilka frisätts till det extracellulära utrymmet efter translation. Dessa proteiner är inte förankrade i cellmembranet och flyter fritt.

I den membranbundna versionen syntetiserar cellerna trimerer av HIV Env som är bundna till cellytan via en transmembrandomän.

Resultaten visade att den membranbundna HIV-höljetrimeren framkallade neutraliserande antikroppar hos kaniner och primater (rhesusmakaker), överlägsna den lösliga versionen av samma antigen.

T-cellsresponsanalyser visade robusta CD4+ T-cellsresponser i båda mRNA-vaccingrupperna. CD8+ T-cellsresponser detekterades hos de flesta djur som fick det membranbundna mRNA-vaccinet och var praktiskt taget frånvarande i gruppen med den lösliga versionen, och B-cellsbindning utanför målgruppen var mindre frekvent. Benmärgsprover tagna nästan ett år efter immunisering visade persistenta Env-specifika plasmaceller.

En klinisk prövning utförd av Fred Hutchinson Cancer Center har för första gången på människor visat att mRNA-HIV-vacciner kan inducera neutraliserande antikroppar. Resultaten visade att mRNA-kodade membranbundna HIV-höljetrimerer framkallade ett neutraliserande antikroppssvar hos majoriteten av deltagarna.

I den kliniska fas I-studien, "Vaccination with mRNA-Encoded Membrane-Bound HIV Envelope Trimers Induces Second-Tier Neutralizing Antibodies", utvecklade forskarna tre vaccinkonstruktioner som kodar för stabiliserade HIV Env-trimerer i antingen lösliga eller membranbundna former. Den tredje versionen inkluderade en mutation som stör CD4-bindning för att minska oönskade konformationsförändringar i trimeren.

Studien omfattade 108 HIV-negativa vuxna i åldrarna 18 till 55 år på 10 platser i USA. De fick tre doser av en av sex vaccinregimer. Tre immuniseringar med membranbundna trimerer framkallade neutraliserande antikroppar hos 80 % av deltagarna. Responsen uppstod efter den andra dosen och ökade efter den tredje.

Header-antikroppar i serum förblev detekterbara sex månader efter den senaste vaccinationen. Antikroppsbindning till icke-målepitoper var högre i denna grupp, och frekvensen av minnes-B-celler som binder till de neutraliserande delarna av Env-trimeren som ansvarar för vidhäftnings- och inträdesfunktioner var högre.

En säkerhetsvarning identifierades: 6,5 % av deltagarna utvecklade mild till måttlig kronisk urtikaria. Alla vaccinversioner var associerade med denna händelse. De flesta symtomen försvann eller förbättrades med antihistaminer, men två deltagare hade symtom som kvarstod i mer än 32 månader. Ett allvarligt fall av urtikaria krävde kortvarig sjukhusvistelse.

Författarna drar slutsatsen att mRNA-vacciner som kodar för membranbundna HIV-trimerer är effektiva för att framkalla andra rangens neutraliserande antikroppar (HIV-resistenta), varaktiga B-cellsminnessvar och CD4+ T-cellsaktivitet.

Även om de genererade antikropparna till stor del är stamspecifika, representerar resultaten från dessa två publikationer viktiga steg i utvecklingen av ett HIV-vaccin med mRNA-teknik. Ytterligare forskning om att öka neutraliserande aktivitet kommer att behövas för att uppnå ett brett skydd mot HIV.