Tyst progression innebär ett "radikalt avbrott" i förståelsen av multipel skleros

Progression av funktionsnedsättning oberoende av återfall (PIRA), ibland kallat "tyst progression", har blivit ett centralt integrerande begrepp i den moderna synen på multipel skleros (MS).

”Observationen att progression kan ske utan föregående återfall vid tidig skovvis förlöpande multipel skleros (RRMS) har nu bekräftats i flera kohortstudier och är erkänd som den vanligaste orsaken till progression hos patienter med skov”, säger Bruce Cree, MD, PhD, MAS, vid University of California, San Francisco (UCSF). ”Denna observation representerar en fundamental förändring i vår förståelse av MS.”

Tyst utveckling

År 2019 föreslog Cree och kollegor termen "tyst progression" för att beskriva ackumulering av funktionsnedsättning som inte är relaterad till inflammatorisk aktivitet vid MS, baserat på data från den prospektiva kohorten UCSF EPIC.

Teamet studerade patienter med skovvis MS med långtidsuppföljning och fann att skov var associerade med en tillfällig ökning av funktionsnedsättningen över 1 år (P=0,012) men inte med bekräftad progression av funktionsnedsättningen (P=0,551).

Dessutom minskade den relativa hjärnvolymen snabbare hos patienter med progressiv funktionsnedsättning jämfört med patienter som förblev stabila.

Den höga effekten av MS-behandling mot kliniska attacker har gjort det möjligt att bedöma långsiktiga resultat när delar av fokal sjukdom har undertryckts, noterade forskarna. Detta har öppnat dörren för en fundamental förändring i tänkandet.

"Tidigare trodde man att försämringen av funktionsnedsättningen i sjukdomens tidiga skeden berodde på återfall, och först senare trodde man att den doldes efter betydande ackumulering av funktionsnedsättning", noterade Cree.

"Denna tvåstegsmodell är fel", betonade han. "Det vi kallar sekundär progressiv MS är mycket sannolikt samma process som sker när återfallsaktiviteten undertrycks av mycket effektiva antiinflammatoriska läkemedel."

"Med andra ord är sekundär progressiv MS inte sekundär – progressiv försämring av funktionsnedsättning sker parallellt med återkommande aktivitet och kan upptäckas tidigt i sjukdomen", sa Cree.

Definition av PIRA

År 2023 föreslog forskare under ledning av Ludwig Kappos, MD, vid universitetet i Basel i Schweiz, en harmoniserad definition av PIRA för allmänt bruk baserat på en systematisk granskning av PIRA-litteraturen.

"De första beskrivningarna av PIRA följdes av ett flertal studier i olika patientgrupper för att bättre förstå detta nya fenomen", säger medförfattaren Jannis Müller, MD, också vid universitetet i Basel.

"Det fanns dock ingen enhetlig definition av PIRA, vilket gjorde det svårt att jämföra och tolka studier", fortsatte han. "Vi syftade till att sammanfatta aktuell kunskap om detta fenomen och föreslå enhetliga diagnostiska kriterier för att identifiera PIRA."

Kappos och kollegor baserade sina kriterier på en litteraturöversikt av 48 studier. De uppskattade att PIRA förekom hos cirka 5 % av patienterna med skovvis förlöpande MS varje år, vilket stod för 50 % eller mer av den ackumulerade funktionsnedsättningen vid RRMS. Till skillnad från skovrelaterad funktionsnedsättning ökade andelen PIRA med ålder och sjukdomens varaktighet.

Granskningen bekräftade tidigare resultat från Cree och andra. "PIRA står för en stor del av ökningen av funktionsnedsättning från de tidigaste stadierna av MS", sa Muller.

”Detta utmanar den traditionella uppdelningen av MS i återfallsremitterande och progressiva fenotyper och stöder uppfattningen att båda mekanismerna finns hos alla patienter och i alla stadier, med överlappning mellan de inflammatoriska och neurodegenerativa aspekterna av sjukdomen”, fortsatte han. Att erkänna detta fenomen skulle kunna bidra till att utveckla riktade och personliga behandlingar, tillade han.

Rekommendationer för diagnos av PIRA

Kappos et al. rekommenderade att man använder ett sammansatt mått som inkluderar övre extremitetsfunktion (t.ex. 9-hålstest), gånghastighet (25-fotstest) och kognitiv testning (informationsbehandlingshastighet mätt med Symbol-Digit-testet).

Andra rekommendationer inkluderade användning av datamängder med schemalagda, standardiserade kliniska bedömningar med intervaller på högst 12 månader och tolkning av nya eller förstorande T2-lesioner eller gadoliniumförstärkande lesioner som tecken på akut aktivitet tidsmässigt relaterad till en klinisk händelse endast om bilder erhålls inom 90 dagar.

Kriterier för att definiera eller diagnostisera PIRA vid både skovvis förlöpande och progressiv MS bör inkludera ett referensvärde för baslinjen som uppdateras med kliniska händelser, klassificering av försämring som orsakad av PIRA endast om den skiljer sig från prövarbekräftade skov, bekräftelse av påvisbar försämring av funktionsnedsättningen 6–12 månader efter den initiala försämringen, och ett krav på ihållande PIRA i 12–24 månader, tillade Kappos och kollegor.

Slutsats

Sedan termen "tyst progression" introducerades har PIRA studerats ur en mängd olika perspektiv. En studie fann att MS-patienter som utvecklade PIRA strax efter sin första demyeliniserande händelse löpte större risk att uppleva dåliga långsiktiga funktionsnedsättningar. En annan studie rapporterade att pediatriska MS-patienter utvecklade PIRA när de var relativt unga. Forskare har också föreslagit att serumgliafibrillärt surt protein (GFAP) kan vara en prognostisk biomarkör för PIRA, liksom ryggmärgsatrofi.

Att förstå PIRA har djupgående konsekvenser, noterade Cree.

"Om ett läkemedel effektivt kan förhindra uppkomsten av PIRA vid skovvis MS, kommer dess användning sannolikt att förhindra uppkomsten av det vi kallar sekundär progressiv MS", sa han. "Kliniska prövningar som riktar in sig på PIRA som primärt effektmått har ännu inte genomförts framgångsrikt, men representerar en ny gräns för att bedöma terapeutisk effekt."