Antiretrovirala läkemedel

Antiretrovirala läkemedel bör startas av patienten baserat på kliniska och laboratorieindikationer.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Vilka är hydroxureurans roll?

Hydroxyurea är av stor intresse, så studier fortsätter att bedöma sin potentiella roll som en antiviral terapi assistent. Hydroxyurea har använts som en komponent i olika former av högaktiv antiretroviral behandling (HAART), särskilt de som innehåller didanosin (ddl), med vilken den har en synergistisk anti-HIV-effekt.

Denna nya metod för antiretroviral terapi utvecklar selektiv hämning av hydroxiurea cellulär ribonukleotidreduktas. Inhibition ribonukleagidnoy reduktas sänker intracellulära pooler dioksiribonukleozidnogo trifosfat betydligt. Som sådan, även om inte ett primärt hydroxiurea antiretroviralt läkemedel hämmar det HIV-replikation indirekt genom att blockera omvänt transkriptas, vilket beror på den intracellulära dioksiribonukleozidnogo trifosfat som ett substrat.

Vissa kliniska studier visar in vitro och in vivo effektiviteten av hydroxiurea för att undertrycka HIV-replikation vid användning i kombination med ddl och andra nukleosid-omvänt transkriptashämmare. Studier föreslår också att förmågan hos hydroxyurea att begränsa antalet CD4 + T-lymfocyter från målceller kan också bidra till aktiviteten av detta läkemedel in vivo i kombination med antiretrovirala droger.

Preliminära studier tyder på att de regimer som innehåller hydroxiurea väsentligen inhiberar viral replikation om sin start under primär HIV serokonversion (se. Nedan). Åtminstone en patient hade en liten grupp av mycket låg proviralt reservoar i perifert blod vid behandling med hydroxiurea, ddl och proteashämmare och upprätthålls en undetectable viral last efter utsättande av HAART. I en annan grupp rapporterades att två patienter som endast tog ddl och hydroxiurea hade ett abstinenssyndrom efter att behandlingen avslutats. Den tredje gruppen fann emellertid att HIV-RNA i plasma snabbt återvände till en hög nivå efter att HAART upphört med eller utan hydroxiurea under primär HIV-infektion. En patient i denna studie hade dock färre än 50 kopior av HIV-RNA i ml plasma i 46 veckor efter att HAART upphört. Detta fall tyder på att tidig behandling kan ibland framkalla en "remission" av HIV-replikation.

Det är också meningsfullt att undersöka den potentiella effekten av hydroxyurea på HIV-reservoaren hos patienter som uppnådde en odetekterbar plasma-RNA-nivå på HAART. Hydroxyurea är en relativt liten molekyl som kan tränga in i blod-hjärnbarriären och är därmed också kapabel att korsa blodtestbarriären.

Vidare kan dessa antiretrovirala signifikant inhibera den partiella processen av omvänd transkription i full längd omvänd transkription, ett steg som erfordras för viral integration i värdgenomet. Om omvänt transkriptas är normalt kvarhållen i en del cellulära reservoarer av det reproduktiva systemet, såväl som i andra cellpooler kan hydroxiurea ytterligare fördröja den omvända transkriptionen och lägre proviral integration i cellerna i det reproduktiva systemet. Denna hypotes föreslår att hydroxiurea kan vara huvudkandidaten för att minska eller stoppa utvecklingen av HIV-provirusreservoarer och det replikerande viruset.

Nya studier har utvärderat hydroxyurea, ddl och proteashämmare under akut HIV-infektion. Denna behandling ledde till odetekterbar viremi (i kliniska prövningar) och signifikant reducerade latent infekterade CD4 + T-lymfocyter hos några av dessa patienter. Andra studier har visat att HAART utan hydroxiurea vid HIV-infektion också tillåter de flesta patienter att uppnå odetekterbart viralt RNA i plasma och kan minska den latenta T-lymfocytreservoaren. Detta tillvägagångssätt, med användning av nukleosidanalogen av abakavir och inhibitorn av mykofenolsyra-lymfocytproliferation, kan också förändra återstående replikation av HIV.

En av metoderna för immunterapi vid avbrott av HAART är PANDAs-metoden, som inkluderar hydroxiuria, vilket inte orsakar HIV-mutation och är kompensatorisk ddl, vilket orsakar det. Således övervakas intermittent HAART-terapi. Författarna (Lor F. Et al., 2002) noterade en ökning av nivån av interferon. Denna åtgärdsmetod kan jämföras med ett "terapeutiskt" vaccin, vilket som ett specifikt antigen inducerar T-celler.

Autovaktsinatsiya

• patienter utan behandling på grund av hög viral belastning utan hiv-immunsvar
• På grund av HAART under tröskeln kan HIV-nivån inte stimulera specifik HIV-immunitet
• patienter under avbrottet av HAART kan, på grund av booster-effekten, öka immunsvaret
• Pandaen orsakar ett specifikt immunsvar, eftersom antalet HIV ligger över en tröskelnivå som kan öka det cellulära immunsvaret, men virusbelastningen ligger under tröskelnivån.

Non-nukleosid revers transkriptashämmare

(NNRTI) är den nyaste klassen av substanser som stoppar replikationen av HIV. Dessa antiretrovirala läkemedel verkar i samma stadier av processen som nukleosid-RT-hämmarna, men på ett annat sätt. De integrerar inte i den växande DNA-kedjan utan bifogar direkt mot det omvända transkriptaset, nära sin katalytiska plats, vilket förhindrar omvandlingen av HIV-RNA till DNA. Var och en av drogerna i denna klass har en unik struktur, men alla hämmar replikationen av HIV-1 ensam, men är inte aktiva mot HIV-2.

Den huvudsakliga begränsningen av MPIOT som monoterapi på grund av den snabba utvecklingen av viral resistens, kan bilda korsresistens mot olika virus NNRTI (men inte för nukleosidanaloger inhibitorer av RT), som är associerad med förekomsten av mutationer i RT. NNRTI är synergistiska med de flesta nukleosidanaloger och proteashämmare. Vilket möjliggör snabbare användning av dem i kombinationsterapi.

För närvarande används tre NMIOT-delavirdin, peviapin, efavirep (stokryp) i världspraxis för behandling av HIV-infektion.

Delavirdin (Rcscriptor, Upjohn) - antiretrovirala läkemedel finns i 100 mg tabletter, den dagliga dosen är 1200 mg (400 mg x 3); 51% av läkemedlet utsöndras i urinen, 44% - med avföring.

Delavirdin metaboliseras av cytokrom P450-enzymer undertryckande det. Eftersom metabolismen av många av de vanligaste läkemedlen är också förknippat med cytokrom, har delavirdin en markant läkemedelsinteraktion, t ex fenobarbital, cimetidin, ranitidin, tsizanrinom et al. Samtidig mottagning delavirdin och ddl reduceras plasmakoncentrationerna som en substans och en annan, så delavirdin bör tas en timme före eller efter mottagning av ddl. Däremot ökar samadministrering av delavirdin, indinavir eller saquinavir och plasmanivåer protsazy inhibitorer, rekommenderas att minska doserna av dessa medel när de används tillsammans med delavirdipom. Det är inte rekommenderat att använda i samband med delavirdin rifabutin och rifampiiin.

Den vanligaste manifestationen av toxicitet hos delavirdin är ett utslag.

Nevirapin (Viramune, Behringer Ingelheim) - Doseringsform - Tabletter 200 mg och suspension för oral administrering. Nevirapin kombinerar direkt med omvänd trapscriptas, vilket orsakar förstöring av enzymets katalytiska plats och blockerar RNA och DNA-beroende polymerasaktivitet. Nevirapin konkurrerar inte med nukleosidtrifosfater. Antiretrovirala läkemedel tränger igenom alla organ och vävnader, inklusive placentan och centrala nervsystemet. Det tas i enlighet med schemat: de första 14 dagarna - 200 mg x en gång dagligen, därefter 200 mg 2 gånger om dagen. Metaboliserad av cytokrom P450-systemet. Inducerar dess enzymer; 80% av substansen utsöndras i urinen. 10% med avföring.

Det är känt att vid jonterapi till nevirapin bildas resistenta HIV-stammar snabbt, varför det rekommenderas att använda dessa antiretrovirala läkemedel endast i komplex terapi med antiretrovirala läkemedel. Det finns bevis på den kombinerade användningen av nevirapin ddl eller AZT / ddl hos barn med symtomatisk HIV-infektion. Resultaten av studien visade att kombinationen totalt sett var snedvridad, men ibland fick patienter som fick nevirapin att avbryta behandlingen på grund av svåra hudutslag. Kliniska studier pågår men ytterligare studier av effekten av nevirapin vid förebyggande av perinatal HIV-infektion.

Viramune (nevirapin) är mycket effektivt både i primär och stödjande antiretroviral kombinationsbehandling. Det är mycket viktigt att viramune är mycket effektivt både hos patienter med utvecklad resistens mot proteashämmare och hos patienter med intolerans mot denna grupp av läkemedel. Det bör noteras att dessa antiretrovirala läkemedel, genom normalisering av fettmetabolism, minskar biverkningarna av proteashämmare.

Viramune tolereras väl av patienter med långvarig användning, det finns erfarenhet av användning i mer än 7 år:

• Utbudet av biverkningar är förutsägbart.
• Inverkar inte på mental status och orsakar inte lipodystrofi.
• Den dagliga dosen för underhåll av kombinerad terapi är 2 tabletter en eller två gånger om dagen, en tablett.
• Receptionen beror inte på mottagning och natur hos maten.
• Viramune är mycket effektivt vid initial och stödjande antiretroviral kombinationsbehandling hos barn och vuxna, både med låg och hög viral belastning. är mycket effektiv och mest ekonomisk för att förebygga perinatal överföring av HIV-1-infektion; Det är effektivt hos patienter med utvecklad resistens mot proteashämmare; har inte korsresistens mot proteashämmare och nukleosid-omvänt transkriptashämmare.

Viramune ® har en unik biotillgänglighet - mer än 90%; tränger snabbt in i alla organ och vävnader, inklusive placenta, nervsystemet och bröstmjölk.

Breda möjligheter att kombinera i systemen med nästan alla antiretrovirala läkemedel och förberedelser för behandling av opportunistiska infektioner.

I studier som utförts P.Barreiro et al., 2000, bedömde effekten och säkerheten av övergången från proteas-inhibitorer nevirapin hos patienter med virusmängd som är mindre än 50 celler per ml. Av de 138 observerade patienter som har haft virusmängd och tas emot inom 6 månader efter behandlingsregimer som inkluderar proteashämmare var 104 bytte till nevirapin och 34 fortsatte att få behandling för den förra. Författarna drog slutsatsen att ersättandet av proteashämmare nevirapin är säker på virologiska termer, och immunologiskt, ger en signifikant förbättring av livskvaliteten och hälften av patienterna förbättrar kroppsform förändringar i samband med lipodystrofi i 6 månader för mottagning, även om nivån på blodfettrubbningar i serum är oförändrad . I en annan studie, utförd av RuizL. Et al., 2001, fann att PI-relaterade behandlingsregimer inklusive nevirapin visat sig vara ett effektivt alternativ för patienter. Neuropinbaserad neuromuskulär tritherapi uppnådde kontrollerade HIV-RNA-nivåer och förbättrat immunologiskt svar efter 48 veckors uppföljning hos patienter. Växling till nevirapin förbättrade signifikant lipidprofilen i grupp A, fastän det inte fanns någon skillnad mellan grupperna i slutet av studien.

Nevirapin är mycket effektivt och ekonomiskt förhindrande av vertikal överföring av HIV från moder till foster. Kostnaden för behandling är cirka 100 gånger billigare än andra behandlingsregimer (se nedan). Samtidigt minskar frekvensen av HIV-överföring med 3-4 gånger. Dessa antiretrovirala läkemedel har inte korsresistens med proteashämmare och nukleosidanaloger och tolereras väl för långvarig användning.

Interaktion med nevirapin nukleosidanaloger (AZT, didanosin eller hividom) och proteashämmare (saquinavir och indinavir) kräver inte korrigering behandlingsperiod.

Med den kombinerade användningen av nevirapin med proteashämmare minskar orala preventivmedel, rifabutin, rifampicin, plasmakoncentrationerna av dessa substanser, och därför krävs noggrann övervakning.

Vid den 7: e konferensen om retrovirus och opportunistiska infektioner (San Francisco, 2000) rapporterades om lämpligheten att kombinera nevirapin med en combivir. Combivir / nevirapin har visat sig ha signifikant större aktivitet än regimen innehållande combivir och nelfinavir. Hos patienter som fick en kombination av virovir och nevirapin i kombination 6 månader efter behandlingsstart minskade nivån av viral belastning väsentligt, upp till odetekterbar och nivån på CD-celler ökade. I detta fall föreskrevs patienter behandling med initial viral belastning större än 1500 kopior av RNA i ml, även innan AIDS startade. Det bör noteras att 39% av de behandlade injicerade läkemedelsanvändare och inte hade fått antiretroviral behandling före denna behandling. Jämfört med patienter som fick nelfinavir i kombination, gav kombinationen av nevirapin + combivir mindre vanliga biverkningar och sällan måste avbrytas på grund av dess bättre tolerans. Enligt allmänt accepterad data har nelfinavir i motsats till nevirapin emellertid mindre uttalade bieffekter av åtgärden. Med tanke på detta är det möjligt att rekommendera 2 system alternativt eller i följd.

Andra NNRTI är under kliniska försök inklusive nihlovirid - antiretrovirala icke-kompetitiva hämmare av HIV-1, är unika i strukturen, har samma för alla NNRTI verkningsmekanism, som kännetecknas av snabb utveckling av viral resistens.

DuPont-Merk Company har utvecklat en ny icke-nukleosid omvänd transkriptashämmare Efavirenz (Efavirenz, Sustiva, DMP-266, Sustiva), som har en lång halveringstid (40-55 timmar) i samband med vad som är möjligt i ett enda intag dos av 600 Mr / CYT ( aIDS klinisk vård, 1998). För närvarande är efavirenz godkänd för användning i Ryssland.

Dessa antiretrovirala läkemedel introducerades 1998. I kombination med två revers transkriptashämmare var efavirenz effektivare än proteashämmare och nevirapin. Efavirenz är snabbare och längre hämmar hiv upp till 144 veckor.

Fördelen med att använda efavirenz före andra läkemedel är dess långa halveringstid (48 timmar). Efavirenz tolereras väl. Den initiala biverkningen på CNS minskas markant efter de första veckorna av behandlingen. J.van Lunzen (2002) erbjuder en ny form av läkemedlet-600 mg i en tablett, som tas en gång om dagen, i stället för 3 tabletter av 200 mg. Detta underlättar mottagningen och minskar glömhetsfaktorn och därigenom förbättrar vidhäftningen till behandlingen.

I en särskild studie (Montana trial, ANRS 091) föreslås en ny läkemedelsemitricitabin (emitricitabin) 200 mg, ddl -400 mg och efavirenz 600 mg en gång i kombination. Alla mediciner ges före sänggåendet. Hos 95% av patienterna, efter 48 veckor minskade nivån av viral belastning och nivån på CD4 T-lymfocyter ökade med 209 celler.

Inhemska antiretrovirala läkemedel

Inhemska azidotymidin (timazid) som produceras i kapslar om 0,1 g och rekommenderas för användning i situationer där ansökan visas regrovira, AZT (Glaxo Wellcome). En av de mest effektiva läkemedel är inhemsk phosphazide, som utfärdas av "Föreningen AZT" under varumärket Nikavir (5'-H-fosfonat-natriumsalt azidotymidin) hänför 0,2 g tabletter Nikavir till en klass av HIV-omvänt transkriptas-inhibitorer. Antiretrovirala läkemedel skyddas inte bara av ryska, utan också av utländska patent.

Nikavir liknar den allmänt används för behandling av HIV-infektion azidotymidin (Timazid, Retrovir) i deras kemiska struktur, verkningsmekanism, antiviral aktivitet, dock mycket mindre giftiga för kroppen (6-8 gånger), och har en långvarig effekt, d.v.s. Längre kvarstår i blodet i den terapeutiska koncentrationen, vilket gör det möjligt att anta ett mönster av dess administrering en gång om dagen.

Vid stadium av prekliniska försök visades också att biotillgängligheten och bioekvivalensen för nicaviret är jämförbar med azidotymidin: den har inte någon mutagenisk effekt. DNA-skadande, cancerframkallande och allergisk effekt. Biverkningseffekten på fostrets utveckling under graviditeten noterades endast med användning av 20-faldiga terapeutiska vinstockar (10-faldiga terapeutiska doser observerades inte).

Resultaten av testen visade den höga terapeutiska effekten av nicavir hos patienter som använde antiretrovirala läkemedel både i monoterapi och i kombinationsterapi. En ökning av CD4-lymfocytnivåer med i genomsnitt 2-3 gånger, en median minskning av HIV-viruset (virusbelastning) var 3-4 gånger högre (med mer än 0,5 log / l hos de allra flesta patienter (73,2% ), som tog nicavir. Den positiva terapeutiska effekten (återställande av immunstatus och minskning av risken för utveckling av opportunistiska sjukdomar) var stabil i alla studerade dagliga doser: från 0,4 g till 1,2 g i 2-3 doser.

Som en standard rekommenderas en dos för administrering av niacavir till 0,4 g två gånger dagligen. För barn: 0,01-0,02 g per kg vikt i 2 uppdelade doser. Det rekommenderas att ta antiretrovirala läkemedel före måltid och dricka med ett glas vatten. I det centrala nervsystemet lesioner retroviral läkemedlet administreras i en daglig dos av 1,2 g När uttryckt biverkningar (osannolikt), den dagliga dosen minskas till 0,4 g för vuxna och upp till 0,005 gram per kilo kroppsvikt hos barn. Behandlingsförloppet - obegränsad, vid behov intermittenta kurser i minst tre månader.

Nicavir tolereras väl inte bara av vuxna utan också av barn. Gemensamt för andra antiretrovirala läkemedel biverkningar som illamående, kräkningar, huvudvärk, diarré, myalgi, anemi, trombocytopeni, neutropeni knappast observerats hos patienter under hela giltighetstiden Nikavir. Dessutom forskningsresultat visar möjligheten att tillämpa Nikavir för patienter under terapi tidigare utvecklade intolerans AZT (Retrovir, timazida). Det fanns ingen utveckling av resistens mot nicavir under lång tid (mer än ett år). Läkemedlets låga toxicitet ger möjlighet att använda det som ett förebyggande medel i risken för HIV-infektion.

Mot bakgrund av ovanstående finns det all anledning att tro Nikavir lovande läkemedel för behandling av HIV-infektion, som har betydande fördelar jämfört med liknande läkemedel som för närvarande används i världen av klinisk praxis och skapandet av Nikavir - obestridliga uppnåendet av National Science and Technology.

Inrikes antiretrovirala "Nikavir" 2-3 gånger billigare utländska ( «Retrovir», «Abacavir». «Epivir» Glaxo Wellcome lna, «Videx», «Zerit» Bristol-Myers Squit Majs och andra).

Resultaten av tillämpningen av Nikavir ett ternärt antiretroviral kombinationsterapi med inhibitorer av omvänt transkriptas: Nikavir, Videx och icke-nukleosid inhibitor VIRAMUNE i 25 vuxna patienter visat sig vara mycket effektiva och inte åtföljs av några biverkningar. Under de senaste åren ökar antalet antiretrovirala läkemedel ständigt, behandlingen av HIV-positiva individer blir komplex och fortsätter att förbättras. När antiretroviral behandling skilja patienter med asymtomatisk och symptomatisk HIV-infektion, och bland de senare - den kategori av personer med avancerad sjukdom. Separat, för att betraktas tillvägagångssätt för antiretroviral terapi i den akuta fasen av sjukdomen, såväl som de grundläggande principerna ändra läge eller ineffektiva sina enskilda komponenter.

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Inhibitorer av omvänt transkriptas - analoger av nukleosider

Nukleosidanaloger har en något förändrad struktur av naturliga nukleosider-tymidin, cytidin, adenosin eller guanosin. Intracellulärt genom cellulära enzymer dessa antiretrovirala medel omvandlas till den aktiva trifosfatformen som felaktigt HIV omvänt transkriptas används i stället för de naturliga nukleosidtrifosfater för DNA-kedjeförlängningen. Men skillnader i strukturen av analoger och naturliga nukleosider gör det omöjligt att fästa nästa nukleotid i växtkedjan av viralt DNA, vilket leder till att det upphör.

Det mest studerade antiretrovirala läkemedlet som ingår i ett komplex av antivirala medel är azidotymidin.

AZT (3'-azido-2'3' dideoksitimidin, AZT, zidovudin, Retrovir; Glaxo-Smithklein) - syntetisk antiretroviral läkemedel, analoger av den naturliga nukleosiden tymidin - har föreslagits för behandling av patienter med HIV-infektion i 1985 och under en lång tid var ett av de mest effektiva antivirala medlen.

I Ryssland är AZT kommersiellt tillgängligt som thymazid. Det andra inhemska nukleosidanaloga fosfaziden är också ett derivat av azidotymidin, det är också godkänt för bred tillämpning.

Inuti cellen är AZT fosforylerad och blir en aktiv metabolit AZT-trifosfat, vilken konkurrerande hämmar tillsatsen av tymidin till den växande DNA-kedjan, utförd av RT. Genom att ersätta tymidintrifosfat blockerar AZT-trifosfat tillsatsen av nästa nukleotid till DNA-strängen, eftersom dess 3'-azidogrupp inte kan bilda en fosfodiesterbindning.

AZT är en selektiv inhibitor av HIV-1 och HIV-2-replikation i CD4-T-lymfocyter, makrofager, monocyter och har förmågan att tränga igenom CNS genom blod-hjärnbarriären.

AZT rekommenderas för behandling av alla HIV-positiva vuxna och ungdomar med ett C04-lymfocytantal på mindre än 500 / mm3, såväl som barn med HIV-infektion. Under de senaste åren används AZT i stor utsträckning för kemoprofilax av perinatal HIV-infektion.

Dessa antiretrovirala läkemedel absorberas väl när de tas oralt (upp till 60%). Halveringstiden för cellen är ca 3 timmar. Den samlade erfarenheten har visat att den optimala dosen för vuxna är 600 mg per dag: 200 mg x 3 gånger eller 300 mg x 2 gånger om dagen, men beroende på hiv-infektionsstadiet kan toleransen minskas till 300 mg / d. Enligt de flesta europeiska forskare kan dosen AZT 500 mg per dag också betraktas som optimal. AZT utsöndras av njurarna, därför bör doserna minskas hos patienter med kroniskt njursvikt.

Barn ges antiretrovirala läkemedel med en hastighet av 90-180 mg / m2 kroppsytor var 6: e timme.

Våra studier har visat att AZT klart bromsa replikering av HIV och progression av HIV-infektion hos patienter med asymtomatisk och symptomatisk HIV-infektion och förbättrar livskvaliteten, minska svårighetsgraden av opportunistiska infektioner och neurologiska dysfunktioner. I detta fall ökar kroppen antalet CD4-T-celler och minskar nivån av viral belastning.

Biverkningarna av AZT är huvudsakligen relaterade till behovet av att använda stora doser och giftighet mot benmärgen. Bland dem finns anemi, leukopeni och andra symtom - trötthet, utslag, huvudvärk, myopati, illamående, sömnlöshet.

Resistens mot AZT bildas hos de flesta patienter med långtidsintag (mer än 6 månader). För att minska produktionen av resistenta stammar rekommenderas användning av AZT i kombination med andra antiretrovirala läkemedel.

För närvarande, tillsammans med AZT vid behandling av HIV-infektion använt andra nukleosidanaloger och antiretrovirala läkemedel - ddI, zalcitabin, stavudin, lamivudin, abakavir och Combivir.

Didanosin (2', 3'-dideoxiinosin, ddl, Videx; Bristol-Myers Squibb) - godkända syntetiska antiretrovirala medel, nukleosidanaloger av purin deoxiadenosin var andra antiretroviralt läkemedel för behandling av HIV-infektion i 1991 år.

Efter penetration i cellen omvandlas didanosin genom cellulära enzymer till aktivt dideoxyadenosintrifosfat, vilket visar uttalad anti-HIV-1 och anti-HIV-2-aktivitet.

Initialt användes ddl hos vuxna patienter med symtomatisk HIV-infektion i kombination med AZT-terapi, som startades tidigare, senare användes i kombination med andra antivirala medel liksom monoterapi. Rekommenderade doser för vuxna: mer än 60 kg kroppsvikt - 200 mgx2 gånger om dagen, mindre än 60 kg - 125 mg x 2 gånger om dagen, för barn 90-150 mg / m2 kroppsytor var 12: e timme.

För närvarande föreslås ddl (vidix) att förskriva en gång dagligen för 400 mg vuxna och 180-240 mg / kg per dag för barn.

Effektiviteten hos den första början av ddl-monoterapi vid HIV-infektion är ungefär samma som AZT-monoterapi. Enligt Spruance SL et al. Hos patienter som fick AZT-monoterapi var övergången till ddl-monoterapi effektivare än fortsatt användning av AZT. Enligt Englund J. Et al., Ddl, antingen ensam eller i kombination med AZT. Var effektivare än en AZT vid behandling av HIV-infektion hos barn.

Det finns bevis för att den in vitro didanosin (och cytidinanaloger - zalcitabin, och lamivudin) mera aktiva mot icke-aktiverade perifera mononukleära blodceller än i aktiverade celler, i motsats till AZT och stavudin, därför effektiv användning av kombinationer.

De allvarligaste biverkningarna av ddl är pankreatit, upp till utvecklingen av pankreatisk nekros med ett dödligt utfall, liksom perifer neuropatier, ökar frekvensen med ökande dos. Bland annat är negativa manifestationer kränkningar av njurfunktionen, förändringar i leverprov. Utseendet på symtom som illamående, buksmärta, ökat amylas eller lipas är indikationer på att läkemedlet går i paus innan pankreatit utesluts.

Antiretrovirala läkemedel som dapson, ketokonazol bör tas 2 timmar före ddl, eftersom ddl-tabletter kan hämma gastric absorption av dapson och ketokonazol. Försiktighet bör utövas vid kombinerad oral ganciklovir med ddl, eftersom detta ökar risken för pankreatit.

Utveckling av ddl-resistenta HIV-stammar uppträder vid långvarig upptagande. Studier har visat att kombinationen av ddl / AZT inte förhindra uppkomsten av virusresistens (Scrip World Pharmaceutical News, 1998), asnizhenie känslighet för AZT utvecklar med samma frekvens hos patienter behandlade med AZT-terapi eller en kombination av A3T / ddl.

DDC (2', Z'-dideoxicytidin, ddC, hivid; Hoffmann-La Roche) - pyrimidin nukleosidanalog av cytidin i vilket hydroxylgruppen ersatt zu positionen väteatom. Efter omvandling till det aktiva 5'-trifosfatet under verkan av cellulära kinaser blir den en konkurrerande hämmare av omvänt transkriptas.

DdC, godkändes för användning i kombination med AZT i patienter som tidigare behandlats med antiretroviral terapi, liksom AZT monoterapi för ersättning hos patienter med framskriden HIV-infektion eller intoleranta mot AZT. Studier har visat att kombinationen av zalcitabin och zidovudin signifikant ökad halt av CD4 + celler mer än 50% från baslinjen, minskade frekvenstillstånd att definiera en diagnos av AIDS och död i obehandlade HIV-infekterade patienter och hos patienter som får antiviral terapi. Varaktigheten av behandlingen var i genomsnitt 143 veckor (AIDS Clinical Trials Group Study Team, 1996).

Även om omfattande kliniska prövningar har visat en bra terapeutisk effekt i kombination med ddC och AZT, rekommenderas det för närvarande att använda ddC i trippelbehandling, inklusive en proteashämmare.

Den rekommenderade dosen för vuxna och ungdomar är 0,75 mg x 3 gånger dagligen, barn under 13 år 0,005-0,01 mg / kg kroppsvikt var 8: e timme.

Vanliga biverkningar är huvudvärk, svaghet, gastrointestinala störningar. Dessa antiretrovirala läkemedel har de mest karakteristiska komplikationerna - perifera neuropatier, som uppträder hos patienter med avancerad HIV-infektion i cirka 1/3 av fallen. 1% av de personer som får ddC utvecklar pankreatit. Sällan stött på komplikationer - lever i lever, sår i munnen eller matstrupen, kardiomyopati.

Läkemedelsinteraktioner: den kombinerade användningen med vissa läkemedel ddC (. Kloramfenikol, dapson, didanosin, isoniazid, metronidazol, ribavirin, vinkristin etc.) ökar risken för perifera neuropatier. Intravenös pentamidinadministration kan orsaka pankreatit, därför rekommenderas dess användning inte samtidigt med ddC.

Resistens mot ddC utvecklas ungefär under ett års behandling. Att dela ddC med AZT hindrar inte utvecklingen av resistens. Korsresistens är möjlig med andra nukleosidanaloger (ddl, d4T, ZTS) (AmFARs AIDS / HIV-behandlingskatalog, 1997).

Stavudip (2'3'-didehydro-2', 3'-deoxitymidin, d4T, Zerit; Bristol-Myers Squibb) - antiretrovirala nukleozidatimidina naturliga analoger. Det är aktivt mot HIV-1 och HIV-2. Stavudin, stavudin-fosforylerades i 5'-trifosfat med användning cellulära kinaser och inhiberar virusreplikation på två sätt: genom inhibering av omvänt transkriptas och DNA som bildas genom att avbryta kretsen.

Det rekommenderas inte att använda stavudin i kombination med zidovudin (AZT), t. De tävlar om samma cellulära enzymer. Zerite kan dock användas framgångsrikt när zidovudinbehandling inte är angivet eller det måste bytas ut. Stavudins terapeutiska effekt förbättras när den administreras tillsammans med didanosin, lamivudin och proteashämmare. Zerit har förmågan att tränga in i centrala nervsystemet, vilket förhindrar utvecklingen av HIV-demens.

Doser för vuxna och ungdomar: mer än 60 kg vikt -40 mg x 2 gånger om dagen, 30-60 kg vikt-30 mg x 2 gånger om dagen.

Nyligen har dessa antiretrovirala läkemedel godkänts för användning vid HIV-infektion hos barn i en dos av 1 mg / kg kropp varje 12 timmar med ett barn som väger mindre än 30 kg.

Bland biverkningarna av zerit är det våldsbrott, hudutslag, huvudvärk, matsmältningssjukdomar. En sällsynt men mest allvarlig manifestation av toxicitet är dosberoende perifer neuropati. Ibland finns det en ökning av halten av leverenzymer.

Förekomsten av d4T-resistens var sällsynt.

Zerit och videix godkändes av FDA som förstahandsbehandling för HIV-infektion.

Enligt S. Moreno (2002) utvecklas resistens mot d4T långsammare än till AZT. För närvarande finns tre huvudbiverkningar i samband med nedsatt lipidmetabolism: lipoatrofi. Lipodystrofi och lipohypertrofi. En studie visade signifikanta skillnader mellan d4T och AZT hos patienter med lipoatrofi, men utan hypertrofi visade en annan studie en liknande frekvens av lipodystrofi som uppstod vid behandling av d4T och AZT. D4T-formuläret för att ta 1 gång per dag (100 mg per tablett) (Zerit PRC) är lämplig och är optimal för vidhäftning och kan förbättra kliniska resultat.

Lamivudin (2 ', 3'-dideoxi-3'-taacitidin, ZTS, epivir; GlaxoSmithKline) har använts vid HIV-infektion sedan 1995. Intracellulärt fosforyleras dessa antiretrovirala läkemedel i det aktiva 5'-trifosfatet med en halveringstid från cellen 10,5 till 15,5 timmar. Aktiv L-TP konkurrerar med naturligt deoxycytidintrifosfat för dess bindning till den växande strängen av proviral-DNA, vilket därigenom hämmar HIV-OV.

Antiretrovirala läkemedel uppvisar hög oral biotillgänglighet (86%), njurarna som visas, fick 150 mg två gånger per dag (för vuxna och ungdomar över 50 kg), barn upp till 13 år tilldelade till 4 mg / kg kroppsvikt varje 12 timmar.

Synergismen av lamivudin och retrovir har fastställts. När kombinerad terapi försenas uppkomsten av kemoterapi-resistenta stammar av HIV. En bra antiviral effekt observerades också vid användning av ZTS i kombination med d4T- och proteashämmare. Lamivudin har använts framgångsrikt för behandling av inte bara HIV, men även av kronisk hepatit B. Fördelen med lamivudin jämfört med andra inhibitorer av omvänt transkriptas är förmågan att använda 2 gånger per dag, vilket avsevärt underlättar kombinationsterapin.

Användningen av kombinationer av AZT / ZTS och AZT / ZTS / indinavir vid HIV-infektion hos barn undersöks.

Lamivudins toxicitet är minimal. När han är antagen kan symtom som huvudvärk, illamående, diarré, neuropati, neutropeni, anemi noteras.

Det är känt att resistens mot ZTS bildades hos patienter som tog antiretrovirala läkemedel i mer än 12 veckor.

GlaxoSmithKline Company producerar också kombinirovannnye antiretrovirala - Combivir, en tablett som innefattar två nukleosidanalog-Retrovir (zidovudin) - 300 mg och Epivir (lamivudin) - 150 mg. Combivir tas för 1 flik. Två gånger om dagen, vilket förenklar beteendet hos kombinationsbehandling. Antiretrovirala läkemedel är väl kombineras med andra droger, och utöva maximala suppressiva egenskaper i trippelterapi rekommenderas för HIV-positiva patienter initierar antiviral terapi, eller redan får andra antiretrovirala. Combivir bromsar klart utvecklingen av hiv-sjukdom och minskar dödligheten.

Den vanligaste biverkningarna Combivir är huvudvärk (35%), illamående (33%), trötthet / sjukdomskänsla (27%), nasala tecken och symptom (20%), såväl som symptom associerade direkt med dess medlem zidovudin, såsom som neutropeni, anemi, med långvarig användning - myopati.

Combivir rekommenderas inte för barn under 12 år, patienter som väger mindre än 110 pund (cirka 50 kg), patienter med nedsatt njurfunktion.

AZT (Retrovir), hivid (DDC), didanosin (ddl), lamivudin (Epivir-), stavudin (Zerit), Combivir, godkänd för användning i vårt land.

För närvarande har ett annat nytt läkemedel från gruppen av nukleosidanaloger, abakavir, testats kliniskt.

Abakavir eller Ziagen (GlaxoSmithKline) - antiretrovirala läkemedel, analoger av guanosin naturligt, har ett unikt sätt av intracellulär fosforylering, vilket skiljer den från tidigare nukleosidanaloger. Det tas i en dos av 300 mg x 2 gånger om dagen. Har god biotillgänglighet när den tas oralt, kan penetrera centrala nervsystemet.

Studier har visat att abakavir monoterapi signifikant minskade virusbelastning, och i kombination med AZT och ZTS, och en proteasinhibitor (ritonavir, indinavir, Fortovase, nelfinavir, amprenavir) nivåer blev odetekterbar virusmängd. Kliniska studier har visat att patienter som DDL - eller d4T - bryr sig mer mottaglig för tillsättning av abacavir än dem som fick AZT eller AZT / CCTV.

Tolerans för abakavir är generellt bra. Vid tillämpning det ibland förekommit allergiska reaktioner (2-5%), neutropeni, hudutslag, illamående, huvudvärk och magsmärtor, diarré, men tidiga identifierade överkänslighetsreaktioner kan leda till allvarliga konsekvenser eller till och med död för patienten. De genomförda kliniska prövningarna avslöjade inte någon interaktion mellan abakavir och andra antiretrovirala läkemedel.

När abakavir monoterapi under 12-24 veckor var märkta sällsynta fall bildningen av resistenta stammar av HIV, men AZT-terapi eller terapi ZTS kan orsaka korsresistens mot abakavir.

Adefovir-dipivoxil (Preveon, Gilead Sciences) - den första antiretrovirala nukleotidanalog som redan innehåller i sin sammansättning monofosfatgrupp (adenosinmonofosfat), vilket underlättar de ytterligare stadierna av fosforylering, vilket gör det aktiva mot ett brett spektrum av celler, särskilt i vila. Adefovir har en lång halveringstid i cellen, vilket tillåter användning av antiretrovirala läkemedel en gång per dag med en dos på 1200 mg. Det utsöndras av njurarna. Interaktionerna med adefovir med andra antivirala medel har inte studerats hittills. Fann man att adefovir är aktiv mot andra virala medel, såsom hepatit B-virus, och cytomegalovirus (CMV), vilket gör det lovande för användning i HIV-infekterade patienter med viral hepatit B och CMV-infektion.

Trizivir företaget GlaxoSmithKline utvecklade och preparerade för klinisk testning, innefattande 300 mgretrovira nya antiretrovirala läkemedel, Epivir 150 mg och 300 mg av abakavir, rekommenderas för användning på tabell 1. 2 gånger om dagen.

Införandet av en av de mest kraftfulla nukleosid-omvänt transkriptashämmarna, abakavir, in i föreningen kan övervinna resistensbildning mot retrovirus och epivir.

Erfarenhet av att använda kombinationer av två nukleosidanaloger visade att totala kombinerade nukleosid terapi (AZT / ddl, AZT / ddC eller AZT / PTE) är effektivare än mono AZT- eller ddl-terapi, men nukleosidanaloger har nackdelar: omvänd granskriptaza HIV muterar snabbt, och blir okänslig för läkemedel som, i sin tur, kan orsaka biverkningar, så det är nödvändigt att använda en nukleosidhämmare av omvänt transkriptas med HIV-inhibitorer av andra enzymer, i synnerhet, proteashämmare.