Bärare av colibactinproducerande E. coli har en trefaldigt ökad risk att utveckla kolorektal cancer

En studie av japanska onkologer och gastroenterologer publicerades i eGastroenterology: hos personer med familjär adenomatös polypos (FAP) söktes efter E. coli som bär på pks-ön och producerar genotoxinet colibactin i polypprover. Det visade sig att hos patienter som redan hade diagnostiserats med kolorektal cancer var förekomsten av sådana bakterier i polyper tre gånger vanligare än hos patienter utan cancerhistoria. Detta stöder idén att enskilda mikroorganismer i mikrobiomet kan påskynda cancerutveckling i den genetiskt sårbara tjocktarmen.

Bakgrund till studien

Familjär adenomatös polypos (FAP) är ett ärftligt syndrom orsakat av APC-mutationer, där tjocktarmen är full av adenom och risken för kolorektal cancer (CRC) är extremt hög redan i ung ålder. Även med aktiv endoskopisk övervakning och läkemedelsförebyggande åtgärder utvecklas sjukdomen snabbt hos vissa patienter, vilket leder till sökandet efter ytterligare "acceleratorer" av cancerframkallande faktorer, inklusive bland komponenterna i tarmmikrobiomet.

En sådan kandidat har länge ansetts vara colibactin, ett genotoxin från Escherichia coli -stammar som bär pks-ön. I modeller och kliniska serier orsakar det DNA-skador, karakteristiska cellcykelfördröjningar och bildar en igenkännbar mutationssignatur SBS88/ID18 i kolonepitelet; hos vissa patienter med sporadisk CRC särskiljer närvaron av denna signatur en specifik molekylär subtyp av tumören. Detta gör pks+ E. coli till en potentiell riskmodifierare, särskilt där den genetiska bakgrunden redan är "förberedd" för tumörtillväxt.

Data om ärftliga syndrom har dock varit fragmentariska: de flesta studier har undersökt sporadisk CRC snarare än precancerösa tillstånd som FAP; de har ofta använt avföringsprover eller "blandade" vävnader, vilket gör det svårt att koppla bakterierna specifikt till polyper; och vävnadsmarkörer för DNA-skada (t.ex. γ-H2AX) och inflammation har sällan utvärderats parallellt för att komma närmare mekanismen. Därför kvarstår frågan om pks+ E. coli är vanligare hos polyper från patienter med FAP och om det är associerat med kliniska egenskaper med högre onkologisk risk.

En ny studie inom eGastroenterologi adresserar denna brist: i en kohort av patienter med FAP, mestadels utan tidigare kolorektal kirurgi, letade forskarna efter pks+ E. coli i polyper och korrelerade dess närvaro med kolorektal cancerhistoria och vävnadsmarkörer för DNA-skada/inflammation. Denna design gör det möjligt för oss att bedöma inte bara prevalensen av en förmodad riskfaktor, utan också dess biologiska fotavtryck i själva målet för cancerframkallande sjukdom – kolonadenom vid FAP.

Kontext: Varför colibactin och FAP

Colibactinproducerande E. coli (pks+ E. coli ) har redan hittats hos ~67 % av patienter med sporadisk kolorektal cancer och cirka 21 % av friska personer; i experiment orsakar toxinet DNA-skador (γ-H2AX), cellcykelstopp och accelererar tumörbildning. Vid FAP, ett ärftligt tillstånd associerat med en APC-mutation, är tarmen full av adenom, och varje "tillskott" till risken är särskilt kritiskt. Det nya arbetet studerar inte efter tarmborttagning, utan hos patienter med en bevarad kolon - det vill säga i den mest "naturliga" miljön för mikrobiotan.

Hur det gjordes

Från januari 2018 till augusti 2019 samlades polyp- och slemhinneprover in från 75 patienter med FAP under endoskopi och testades för pks+ E. coli. Parallellt utvärderades kliniska faktorer och immunhistokemi utfördes för DNA-skada (γ-H2AX) och inflammationsmarkörer (IL-6, IL-1β). Patienter som inte genomgick kolorektal kirurgi jämfördes separat för att utesluta effekterna av kirurgi på mikrobiotan.

Huvudresultat

Hos icke-opererade patienter med FAP var bärare av pks+ E. coli i polyper signifikant vanligare hos dem som tidigare haft tjocktarmscancer: oddskvot 3,25 (95 % KI 1,34–7,91). Hos polyper med pks+ bakterier var γ-H2AX (ett tecken på DNA-skada) starkare färgad, och IL-6 tenderade att öka; IL-1β förändrades inte signifikant. Hos rökare var pks+ E. coli vanligare, medan kön, ålder och alkohol inte visade någon signifikant association. Det är anmärkningsvärt att hos patienter efter tjocktarmskirurgi detekterades inte pks+ bakterier i polyper – en indirekt antydan om hur mycket operationen förändrar det mikrobiella "fältet".

Vad som är viktigt att komma ihåg (i två steg)

• Det finns ett samband, men kausaliteten är inte bevisad: studien är associativ och utformad för att generera en hypotes. Stora multicenterkohorter och longitudinella observationer behövs.
• Biomarkörerna för colibactin-"fotavtryck" är tydliga: γ-H2AX och den inflammatoriska signalen (IL-6) var förhöjda i pks+ polyper - mekanistiskt passar detta in i bilden av colibactininducerad genomisk instabilitet.

Varför detta är viktigt för patienter med ärftlig risk

FAP är ett sällsynt men allvarligt tillstånd: adenom förekommer i dussintals och hundratals, och risken för cancer är hög redan i ung ålder. Om en del av denna risk "drivs" av en specifik bakterie, dyker nya förebyggande åtgärder upp. I studien betonar författarna att pks+ E. coli inte var associerad med "densiteten" av polyper (svårighetsgraden av FAP) - det vill säga, det är mer troligt att vi talar om en kvalitativ accelerator av cancer, och inte bara en "satellit" av flera adenom.

Vad skulle detta kunna innebära i praktiken (hypotetiskt för tillfället)

• Screening för mikrobiell risk: sökande efter pks+ E. coli i biopsier/avföring som en del av övervakningen av patienter med FAP.
• Punktprevention av mikrobiota: inriktning på kolibaktin (bakteriofager, selektiva antibiotika, probiotika/postbiotika) - endast efter kliniska prövningar.
• Responsmarkörer: övervakning av γ-H2AX, IL-6 som indikatorer på mikrobiellt inducerad stress under interventioner.
• Beteendefaktorer: Rökavvänjning verkar särskilt relevant med tanke på den högre incidensen av pks+ hos rökare.

Begränsningar som författarna själva ärligt angett

Ett litet urval och ett enda center begränsar den statistiska styrkan; inte alla livsstilsfaktorer (t.ex. kost) beaktas; snedvridet urval av polyper är möjligt; vissa patienter hade ingen genetisk verifiering på grund av juridiska restriktioner. Författarna noterar separat att bekräftelse behövs på externa kohorter och en sökning efter colibactin-"signaturen" i mutationsprofilen (SBS88) - detta skulle hjälpa till att gå från associationen till mer säkra slutsatser om toxinets bidrag.

Vad händer nu?

Ett logiskt nästa steg är multicenterstudier före/efter interventioner (polypektomi, sanering av mikrobiota), integration av mikrobiomtestning med kliniska och molekylära markörer, och testning av om utrotning av pks+ E. coli minskar den verkliga risken för cancer hos personer med FAP. Om hypotesen bekräftas får vi ett sällsynt exempel på hur en specifik mikrobiell faktor kan användas för cancerprevention vid ett ärftligt syndrom.

Källa: Ishikawa H., Aoki R., Mutoh M., et al. Bidrag av kolibaktinproducerande Escherichia coli till kolonkarcinogenes. eGastroenterologi. 2025;3(2):e100177. https://doi.org/10.1136/egastro-2024-100177