SOX2 — ”plasticitetsbrytaren” vid prostatacancer: hur en faktor hjälper tumörer att ändra sitt utseende och undvika behandling

En stor översikt över rollen av SOX-familjens transkriptionsfaktorer i prostatacancer med särskilt fokus på SOX2 publicerades i tidskriften Genes & Diseases. Författarna samlar in och systematiserar bevis för att SOX2 inte bara är en markör för cellernas stamliknande tillstånd, utan en aktiv drivkraft för tillväxt, invasion, metastasering och läkemedelsresistens i samband med en högre grad av malignitet och en ogynnsam prognos. Särskild uppmärksamhet ägnas åt linjär plasticitet: under trycket från hormonbehandling kan tumören "glida" från adenokarcinom till den neuroendokrina fenotypen (NEPC) – det är här SOX2 ofta befinner sig i händelsernas centrum.

Bakgrund till studien

Prostatacancer är fortfarande en av de främsta orsakerna till cancerdödlighet hos män, och det största kliniska problemet i sena stadier är läkemedelsresistens efter hämning av androgensignalen (ADT/ARTT) och övergång till en kastrationsresistent form. Fler och fler data tyder på att tumörens "överlevnad" säkerställs inte bara av nya mutationer, utan också av linjär plasticitet: celler ändrar sin identitet från den luminala adenokarcinomfenotypen till den androgenoberoende neuroendokrina (NEPC), där vanliga hormonella metoder nästan inte fungerar. Denna transformation utlöses av transkriptionella och epigenetiska program under trycket av terapi.

I centrum för dessa program finns transkriptionsfaktorer i SOX-familjen, särskilt SOX2. Normalt upprätthåller den pluripotens och tidig vävnadsutveckling, och i en tumör "återanvänds" den för överlevnadsuppgifter: den ökar proliferation, undertrycker apoptos, främjar invasion och metastasering, ökar resistens mot behandling och deltar i att byta härstamning till den neuroendokrina vägen. På vävnadsnivå är höga nivåer av SOX2 vanligare i aggressiva varianter av prostatacancer och korrelerar med en ogynnsam prognos.

Mekanistiskt integreras SOX2 i noder som ofta är störda hos patienter med "terapiinducerad" plasticitet: förlust av TP53/RB1, minskad AR-signalering, överkorsning av PI3K/AKT- och MAPK/ERK-vägar, samt epigenetisk omkoppling och reglering av icke-kodande RNA. I sådana situationer underlättar SOX2 tumörcellers flykt från AR-kontroll och upprätthåller neuroendokrina program, vilket gör sjukdomen refraktär mot standard hormonbehandling.

Därav den tillämpade frågan: kan SOX2 och relaterade faktorer användas som biomarkörer för plasticitet/NEPC-risk och som mål för kombinationsbehandling (hämmare av underhållskaskader, epigenetiska läkemedel, oligonukleotidmetoder)? Översikten i Genes & Diseases systematiserar de ackumulerade uppgifterna om SOX-faktorers roll i prostatacancer och betonar SOX2 som en viktig "brytare" för tumörplasticitet - med direkta slutsatser för patientstratifiering och design av framtida kliniska prövningar.

Huvudidé: SOX2 som arkitekten bakom tumör-"återkvalificering"

Översikten belyser att ökat SOX2-uttryck i prostatacancervävnader korrelerar med ett aggressivt förlopp och sämre utfall, och på cellnivå är faktorn:

• ökar proliferation och överlevnad (inklusive genom antiapoptotiska program);
• ökar invasion/migration och främjar metastasering;
• bildar resistens mot behandlingar (från androgendeprivation till cytotoxiska läkemedel);
• utlöser en linjär omorganisation från kastrationsresistent prostatacancer (CRPC) till NEPC.
  På den molekylära kartan är detta associerat med korsvägarna för PI3K/AKT, MAPK/ERK, Hedgehog, interaktion med embryonala pluripotensfaktorer och reglering av icke-kodande RNA.

Hur exakt drar SOX2 i trådarna?

Normalt sett är SOX2 viktigt för prostatans utveckling och för att bibehålla stamstatus. I en tumör återanvänder det samma "verktyg":

• Linjeplasticitet och EMT. SOX2 är involverat i övergången till en neuroendokrin fenotyp, upprätthåller ett intermediärt stamliknande tillstånd och underlättar epitelial-mesenkymal övergång. Ett antal studier har beskrivit sambandet mellan SOX2 och neuronala faktorer (t.ex. ASCL1) under CRPC→NEPC-konvertering.
• Tillväxtsignaleringsaxlar. Aktivering av PI3K/AKT och MAPK/ERK hjälper celler att dela sig och undvika apoptos; Hedgehog förstärker ofta samma händelseförlopp, där SOX2 eventuellt verkar nedströms.
• Reglering av icke-kodande RNA. MikroRNA och långa icke-kodande RNA finjusterar nivåerna av SOX2 och dess mål; att ändra detta fält är en typisk tumörteknik för snabb anpassning.

Vad innebär detta för kliniken – tre praktiska vektorer

1. Biomarkör för sjukdomsrisk och sjukdomsbana. Förhöjt SOX2 är associerat med ett mer aggressivt förlopp, och uttryckskartor kan antyda var man kan förvänta sig neuroendokrin konvertering och läkemedelsresistens. 2) Terapeutiskt mål. Flera tillvägagångssätt är konceptuellt tillgängliga: undertryckande av SOX2-transkriptionsaktivitet, inriktning på stödjande vägar (PI3K/AKT, MAPK/ERK, Hedgehog) och modulering av dess reglerande icke-kodande RNA. 3) Kombinationsregimer. Denna översikt belyser logiken bakom tidig kombination av anti-SOX2-strategier med androgenriktad behandling i subgrupper med hög risk för plasticitet. Detta är ett ämne för kliniska fas II/III-studier.

Varför kom ämnet upp nu?

"Epidemin" av kastrationsresistent och neuroendokrin prostatacancer fortsätter, där vanliga hormonbehandlingar snabbt förlorar sin effektivitet. Mot denna bakgrund betonar både akademiska översikter och pressmaterial SOX2:s roll som en central "strömbrytare" som hjälper tumörer att överleva terapeutiskt tryck, ändra sin identitet och fortsätta växa. För att utveckla riktade interventioner är det viktigt att inte så mycket "stänga av" ett enskilt protein som att störa dess nätverk av interaktioner och plasticitetskällor.

Vad mer behöver testas (forskningsplan)

• Prospektiv validering av SOX2 som en prognostisk markör (inklusive NEPC-risk) i multicenterkohorter.
• Funktionstester av kombinationer (PI3K/AKT-hämmare, MAPK/ERK-hämmare, BET-modulatorer, oligonukleotider mot regulatoriska RNA, PROTAC/nedbrytare) i modeller där plasticitet induceras av kliniskt relevant terapeutiskt tryck.
• Diagnostiska paneler: gemensam bedömning av SOX2 med AR-signalering, ASCL1, epigenetiska och miRNA-signaturer för patienturval i studier.
  Dessa steg kommer att bidra till att omvandla det konceptuella målet till ett praktiskt verktyg för stratifiering och behandling.

Viktiga ansvarsfriskrivningar

Detta är en översikt som kombinerar och tolkar olika data (cellmodeller, djurförsök, vävnadsmarkörstudier, retrospektiva kliniker). Kausalitet och omfattning av effekter i verklig praktik kräver randomiserade studier och standardiserad diagnostik av plasticitet. Trots detta konvergerar konsensus från olika källor - från PubMed-abstrakt till oberoende översikter om SOX2: det är en av de viktigaste regulatorerna av det aggressiva förloppet av prostatacancer och ett värdigt mål för riktad onkologi.

Ursprunglig källa: Du G., Huang X., Su P., Yang Y., Chen S., Huang T., Zhang N. SOX-transkriptionsfaktorernas roll i prostatacancer: Fokus på SOX2. Genes & Diseases (2025) 12(6):101692. DOI: 10.1016/j.gendis.2025.101692.