B-cellslymfoplasmacytiskt lymfom av Waldenström

Med anknytning till kategorin maligna lymfoproliferativa (immunoproliferativa) sjukdomar, lymfoplasmacytiskt lymfom eller Waldenströms makroglobulinemi är en cellulär neoplasma av små B-lymfocyter - B-celler som ger skyddande funktioner i lymfsystemet och kroppens humorala immunitet. Diagnos bör ställas först efter att alla andra små B-cellslymfom har uteslutits. Waldenströms makroglobulinemi beskrevs 1944 av Jan G. Waldenström, som rapporterade ovanliga manifestationer av lymfadenopatiblödning, anemi, ökad sedimentationshastighet, hyperviskositet och hypergammaglobulinemi hos två patienter. [1], [2]

Epidemiologi

Denna typ av lymfom är en sällsynt, indolent hematologisk malignitet, och klinisk statistik uppskattar dess förekomst i denna grupp av sjukdomar till cirka 2 %. Dessutom finns det nästan dubbelt så många manliga patienter som kvinnliga patienter.

Enligt vissa rapporter är frekvensen av årliga fall av lymfoplasmacytiskt lymfom i Europa en per 102 tusen människor och i USA - en per 260 tusen. [3] 

Orsaker lymfoplasmacytiskt lymfom

Hittills är etiologin för de flesta cancerformer okänd, men forskningen om den genetiska grunden för vissa av dem fortsätter. Genom att studera orsakerna till maligna  plasmacellsjukdomar , inklusive B-cells lymfoplasmacytiskt lymfom -  Waldenströms  makroglobulinemi, har forskare funnit ett samband mellan patologisk proliferation (celldelning) av B - lymfocyter  i ett sent skede av deras differentiering med närvaron av vissa molekylära genstörningar som förändrar grundläggande cellulära funktioner. 

Hos patienter med Waldenströms makroglobulinemi avslöjades förändringar i vissa gener - somatiska mutationer, det vill säga påverkar endast vävnader med skador på generna från en separat klonal population av celler och bildar varianter av deras genom, vilket leder till cykliska och strukturella störningar vid cellnivå.

Först och främst är dessa somatiska mutationer av MYD88 (L265P) genen och CXCR4, som kodar för ett cytosoliskt protein som är viktigt för det medfödda och adaptiva immunsvaret: som en adapter ger det signalering av den pro-inflammatoriska mediatorn IL-1 (interleukin-1) och Toll-liknande celler receptorer som aktiverar immunsvaret. Som ett resultat av en somatisk mutation uppstår anomalier i polypeptidkedjan för en given proteinmolekyl, dess strukturella bas. [4]

Riskfaktorer

Förutom allmänna riskfaktorer (exponering för förhöjda nivåer av strålning, cancerframkallande kemikalier etc.) är prediktorer för en ökad sannolikhet att utveckla Waldenströms makroglobulinemi som en låggradig lymfoproliferativ sjukdom:

• ålderdom (över 65 år);
• närvaron av släktingar med denna diagnos, såväl som med B-cell non-Hodgkins lymfom eller kronisk lymfatisk leukemi;
• kronisk  hepatit C ;
• en historia av benign monoklonal gammopati, en idiopatisk hematologisk sjukdom, vars essens är produktionen av onormalt förändrade typ M gammaglobuliner av lymfocytiska plasmocyter;
• autoimmuna sjukdomar, särskilt  Sjögrens syndrom .

Patogenes

Vid kontakt med ett antigen eller stimulering från T-lymfocyter förvandlas en del av B-lymfocyter till plasmaceller - lymfocytiska plasmocyter, som efter vissa transformationer börjar producera skyddande globulära proteiner, det vill säga gammaglobuliner (immunoglobuliner eller antikroppar).

Patogenesen av lymfoplasmacytiskt lymfom/Waldenström makroglobulinemi ligger i hyperproliferation av B-celler, ett överskott av den normala nivån av en klon av lymfocytiska plasmaceller och ett överskott i blodet av deras producerade immunglobulin M (IgM), även kallat monoklonalt immunglobulin eller M -protein. Det är en stor pentamerisk antikropp med hög molekylvikt som produceras vid initial attack av specifika bakteriella eller virala antigener. [5]

Nästan alla symtom på denna sjukdom är förknippade med manifestationer av aktiviteten hos M-proteinet, vilket kan störa blodets reologiska egenskaper, öka dess viskositet; impregnera lymfoida och myeloida vävnader i benmärgen, ackumuleras i perifera lymfoida vävnader (med bildandet av långsamt växande neoplasier som kan sätta press på omgivande organ, nervfibrer eller blodkärl).

Även om kronisk lymfatisk leukemi, Waldenströms makroglobulinemi eller lymfoplasmacytiskt lymfom och  multipelt myelom  är separata sjukdomar, orsakas de alla av ökad proliferation av B-lymfocyter.

Symtom lymfoplasmacytiskt lymfom

De första tecknen på sjukdomen är ospecifika och kan manifesteras av svaghet och trötthet (på grund av utvecklingen av normokrom anemi), viktminskning, andnöd, nattlig hyperhidros och återkommande låggradig feber.

Dessutom, i det inledande skedet av sjukdomen, finns det en kränkning av känsligheten hos händer och fötter, perifer neuropati uppstår (domningar eller stickningar i fötter och ben), små fokala blödningar i hudkapillärerna (purpura) uppträder, samt kall urtikaria (på grund av bildning och aggregering av onormala kryoglobulinproteiner i serum).

Symtom associerade med hyperviskositetssyndrom inkluderar huvudvärk och yrsel, näthinneskada och dimsyn, tinnitus och hörselnedsättning, kramper, muskelsmärtor, högt blodtryck, spontana näsblod och blödande tandkött. Hos kvinnor är livmoderblödning möjlig.

Också observerat: en ökning av lymfkörtlar (lymfadenopati); förstoring av mjälten (splenomegali); hjärtsvikt med kardialgi och hjärtarytmi. Även om visceral infiltration är sällsynt, kan magen och tarmarna påverkas, vilket resulterar i diarré (ofta med fet avföring). [6], [7]

Formulär

Världshälsoorganisationens klassificering 2017 av hematopoetiska och lymfoidvävnadstumörer fastställer fyra diagnostiska kriterier för Waldenström makroglobulinemi, inklusive:

• Förekomst av monoklonal IgM-gammopati
• Benmärgsinfiltration med små lymfocyter som visar plasmacytoid- eller plasmacelldifferentiering
• Benmärgsinfiltration med intertrabekulär struktur
• Immunfenotyp som stöder Waldenströms makroglobulinemi som inkluderar yt IgM+, CD19+, CD20+, CD22+, CD25+, CD27+, FMC7+, variabel CD5, CD10-, CD23-, CD103- och CD108-

Komplikationer och konsekvenser

Patienter med lymfoplasmacytiskt lymfom utvecklar komplikationer och konsekvenser i form av:

• minskad immunitet;
• insufficiens i benmärgen med en kränkning av dess hematopoetiska funktioner och utvecklingen av anemi;
• brist på sådana bildade blodelement som erytrocyter, leukocyter, blodplättar;
• skada på strukturerna i mag-tarmkanalen med kronisk diarré och försämrad tarmabsorption (malabsorptionssyndrom);
• inflammation i blodkärlens väggar (komplex immunvaskulit);
• ökad benskörhet (osteoporos);
• syn- och hörselnedsättningar;
• sekundär  amyloidos  av inre organ;
• progression till paraproteinemisk hemoblastos i form av multipelt myelom;
• omvandling till en mycket malign typ av lymfom - diffust storcelligt B-cellslymfom.

Diagnostik lymfoplasmacytiskt lymfom

Diagnosen lymfoplasmacytiskt lymfom/Waldenströms makroglobulinemi är vanligtvis svår på grund av frånvaron av specifika morfologiska, immunfenotypiska eller kromosomala förändringar. Denna brist gör differentiering av denna sjukdom från andra små B-cellslymfom baserat på uteslutning. [8], 

Förutom att bedöma de befintliga symtomen, för diagnos av lymfoplasmacytiskt lymfom, är allmänna och biokemiska blodprover nödvändiga, ett koagulogram,  immunelektrofores av blodproteiner  med bestämning av nivån av  immunglobulin M i blodet ; allmän urinanalys. [9]

En benmärgsbiopsi krävs, för vilken dess punktering utförs.

Instrumentell diagnostik utförs: ultraljud av lymfkörtlarna och mjälten, röntgen av benen, CT av bröstet och bukhålan, oftalmoskopi.

Differentiell diagnos

Lymfoplasmacytiskt lymfom anses vara en uteslutningsdiagnos, därför utförs differentialdiagnos med B-cells kronisk lymfatisk leukemi, multipelt myelom, follikulärt lymfom, olika subtyper av non-Hodgkins lymfom, plasmacytom, reaktiv plasmacytos, angiofollikulär lymfatisk hyperplasi, etc.

Behandling lymfoplasmacytiskt lymfom

Man bör ha i åtanke att Waldenströms makroglobulinemi eller lymfoplasmacytiskt lymfom kan vara asymptomatisk i många år och diagnostiseras med en ökning av nivån av M-protein i blodet.

Om det inte finns något symtom utförs aktiv övervakning med regelbundna undersökningar och tester.

Baserat på de befintliga symtomen och resultaten av laboratorietester fattas ett beslut om att starta terapi, vilket beror på många faktorer (till exempel ålder, sjukdomsförlopp, etc.).

Enligt protokollet är den initiala behandlingen av patienter med denna typ av lymfom vanligtvis en kombination av strålbehandling och kemoterapi med införande av cytostatika, till exempel  cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin , samt kortikosteroider - Metprednisolon eller Dexametason (Dexason).

Effektiviteten av kemoterapiläkemedel av gruppen monoklonala antikroppar, i synnerhet  Rituximab, har bevisats . [10]

I fall av generaliserad sjukdom används Rituximab i kombination med antitumörnukleosidanaloger (Pentostatin, Cladribine). Vid en långsamt progredierande sjukdom med låg nivå av monoklonalt immunglobulin M används förutom Rituximab cytostatikan Chlorambucil (Leukeran). [11]

För att minska blodets viskositet och stabilisera nivån av dess bildade element används  terapeutisk hemaferes .

Med en kritiskt låg nivå av antikroppar i blodet - för att förhindra samtidiga återinfektioner - utförs immunglobulinersättningsterapi.

Enligt onkohematologer, trots att behandling kan leda till remission av sjukdomen, upplever de flesta patienter dess återfall. Om det inträffar tidigare än 24 månader kan ett läkemedel mot cancer som Ibrutinib (i tablettform) användas. Vid senare återfall utförs behandlingen enligt det ursprungliga schemat. [12]...  [13]_ [14]

Förebyggande

Specialister bestämmer prognosen för resultatet av lymfoplasmacytiskt lymfom enligt det internationella prognossystemet för att bedöma huvudparametrarna: patientens ålder och serumnivåer av hemoglobin, blodplättar, beta-2-mikroglobulin och monoklonalt immunglobulin. [15], [16]

Den genomsnittliga överlevnaden för denna diagnos är cirka fem år, men nästan 40 % av patienterna lever tio år eller mer.