Brist alfa1-antitrypsin

Brist på alfa-1-antitrypsin - medfödd brist främst lung antiproteaznogo alpha1-antitrypsin, vilket leder till ökad proteas vävnadsdestruktion och emfysem hos vuxna. Accumulering i levern av patologisk alfa-1 antitrypsin kan orsaka leversjukdom hos både barn och vuxna. Serumantitrypsinnivå mindre än 11 mmol / l (80 mg / dl) bekräftar diagnosen. Behandling av alfa-1-antitrypsinbrist innebär rökavvänjning, bronkodilatorer, tidig behandling av infektioner och i vissa fall, substitutionsbehandling alpha1 antitrypsin. Allvarlig leversjukdom kan kräva transplantation.

[1], [2], [3], [4], [5]

Epidemiologi av brist på alfa1-antitrypsin

Över 95% av individer med svår brist på alfa-1-antitrypsinbrist och emfysem är homozygota för allel Z (PI * ZZ) och alfa-1-antitrypsin har nivåer approximativt 30-40 mg / dl (6,5 mmol / l). Förekomsten i den allmänna befolkningen är 1 för 1500-5000. De mest drabbade är kaukasierna i Nordeuropa. Allel Z är sällsynt hos infödda i Asien och företrädare för Negroid-rasen. Även om emfysem ofta uppträder hos patienter med PI * ZZ, utvecklar många icke-rökfria homozygoter emfysem; De som utvecklar emfysem har vanligtvis en familjehistoria av KOL. Rökare PI * ZZ har en lägre förväntad livslängd än icke-PI * ZZ, och de, och andra, är medellivslängden lägre än icke-rökare och rökare PI * MM. Non-smoking PI * MM heterozygoter kan ha en ökad risk att utveckla en snabbare nedgång i FEV under tiden än normala individer.

Andra sällsynta fenotyper inkluderar PI * SZ och 2 typer med outtryckta alleler, PI * Z-null och Pl * null-null. Nollfenotypen leder till odetekterbara serumnivåer av alfa1-antitrypsin. Normala serologiska nivåer av lågfunktions alfa1-antitrypsin kan detekteras med sällsynta mutationer.

[6], [7], [8], [9], [10]

Vad orsakar en brist på alfa1-antitrypsin?

Alfa 1-antitrypsin - en inhibitor av neutrofilt elastas (antiproteas), vars huvudsakliga funktion - att skydda lungorna från proteas-medierad vävnadsdestruktion. De flesta av alfa1 antitrypsin syntetiseras av levercellerna och monocyterna och passerar passivt genom blodomloppet i lungorna. Någon del tillverkas sekundärt av alveolära makrofager och epitelocyter. Strukturen av proteinet (och därmed funktionaliteten) och mängden cirkulerande alfa-antitrypsin bestäms av det kodominanta uttrycket av föräldraalleler; mer än 90 olika alleler identifierades och beskrivs av fenotypen av en proteashämmare (PI *).

Arv av vissa varianter av alleler orsakar förändringar i strukturen hos alfa1-antitrypsinmolekylen, vilket leder till dess polymerisation och retention i hepatocyter. Hepatisk ackumulering av avvikande molekyler av alfa 1-antitrypsin orsakar kolestatisk gulsot hos nyfödda hos 10-20% av patienterna. Hos andra är det patologiska proteinet sannolikt att förstöras, även om den exakta försvarsmekanismen inte är helt klar. Cirka 20% av leverskador hos nyfödda leder till utveckling av cirros i barndomen. Cirka 10% av patienterna som inte hade någon leversjukdom som barn utvecklar levercirros vid vuxen ålder. Inblandning i levern ökar risken för levercancer.

I lungan brist på alfa-1-antitrypsin ökar aktiviteten av neutrofil elastas, bidrar det till lungvävnadsnedbrytning som leder till emfysem (särskilt hos rökare, eftersom cigarettrök ökar också proteasaktivitet). Brist på alfa1-antitrypsin antas vara ansvarig för 1-2% av alla COPD-fall.

Andra störningar associerade med möjliga varianter av alfa-1-antitrypsin inkluderar cellulit, livshotande blödning (på grund av mutationer, som omdirigeringar den hämmande effekten av alfa-1-antitrypsin till neutrofilelastas i koagulationsfaktor), aneurysm, ulcerös kolit, glomerulonefrit.

Brist Symptom på Alpha-Antitrypsin

Spädbarn med leverskador har kolestatisk gulsot och hepatomegali under den första veckan i livet. Gulsot löses vanligtvis till två eller fyra månaders ålder. Levercirros kan utvecklas i barndomen eller i vuxen ålder.

Brist på alfa1-antitrypsin orsakar vanligen tidigt emfysem; symptom på brist på alfa 1-antitrypsin är samma som i KOL. Inblandning i lungprocessen förekommer tidigare hos rökare än hos icke-rökare, men i båda fallen utvecklas det sällan fram till 25 års ålder. Svårighetsgraden av skadan på lungorna varierar kraftigt; Lungfunktionen är väl bevarad hos vissa PI * ZZ rökare och kan vara allvarligt försämrad i vissa icke-rökfria PI * ZZ. Människor PI * ZZ, som identifieras i befolkningsstudier (dvs utan symptom eller lungsjukdomar), har bättre lungfunktion, oavsett om de röker eller inte, jämfört med identifiera patienten (som har identifierats på grund av närvaron av lungsjukdom). Människor från gruppen som inte identifierats, med allvarlig brist på antitrypsin, som aldrig har rökt, har en normal förväntad livslängd och endast en liten försämring av lungfunktionen. Luftvägsobstruktion är vanligare hos män och personer med astma, återkommande luftvägsinfektioner, yrkesdammexponering och familjehistoria av lungsjukdom. Den vanligaste dödsorsaken i underskottet av alfa1-antitrypsin är emfysem, följt av cirros, ofta med levercancer.

Pannikulit - en inflammatorisk sjukdom i den subkutana mjukvävnaden - manifesterar sig som indurerade, ömma, missfärgade fläckar eller knölar, vanligtvis på underdel av bukvägg, skinkor och lår.

[11], [12], [13]

Diagnos av alfa1-antitrypsinbrist

Brist på alfa1-antitrypsin är misstänkt hos rökare som utvecklar emfysem upp till 45 år; hos icke-rökare utan yrkesrisker, som utvecklar emfysem vid vilken som helst ålder hos patienter med emfysem huvudsakligen i nedre lobes (enligt bröstradiografi); hos patienter med familjehistoria av emfysem eller oförklarlig cirros; hos patienter med pannikulit; hos nyfödda med gulsot eller ökade leverenzym och hos någon patient med oförklarlig leversjukdom. Diagnosen bekräftas av serumnivån av alfa1-antitrypsin (<80 mg / dL eller <11 μmol / L).

[14], [15], [16], [17], [18]

Behandling av alfa1-antitrypsinbrist

Behandling av pulmonell formen sjuka utförs renat humant alfa 1-antitrypsin (60 mg / kg intravenöst under 45-60 minuter administrerades en gång i veckan, eller 250 mg / kg för mer än 4-6 timmar, administreras en gång per månad) som kan bibehålla serum alfa 1 antitrypsinhalten över målskyddsnivån på 80 mg / dl (35% av normen). Eftersom emfysem leder till permanenta strukturella förändringar, kan terapi inte förbättra den skadade lungstrukturen eller funktionen, utan utförs för att stoppa progressionen. Alfa 1-antitrypsin-brist behandling är extremt dyra och därför är avsedd för icke-rökare patienter med lätta eller måttliga patologiska förändringar i lungfunktion och syvorotachnym nivå av alfa 1-antitrypsin <80 mg / dl (<11 pmol / L). Behandling av en brist på α1-antitrypsin är inte föreskriven för patienter med svår sjukdom eller med en normal eller heterozygot fenotyp.

Stopp av rökning, användning av bronkodilatatorer och tidig behandling av andningsinfektioner är särskilt viktiga för alfa 1-antitrypsin-bristande patienter med emfysem. Experimentella preparat såsom fenylsmörsyra, som helt kan förändra metabolismen av patologiska antitrypsinproteiner i hepatocyter, och därigenom stimulera frisättningen av proteiner, befinner sig vid forskningssteget. För personer med allvarlig brist under 60 år är det nödvändigt att överväga en variant av lungtransplantation. Reduktionen av lungvolymen för behandling av emfysem med antitrypsinbrist är kontroversiell. Genterapi är på forskarstadiet.

Behandling av leversjukdom är effektiv. Replacementenzymterapi är ineffektiv, eftersom underskottet av alfa1-antitrypsin orsakas av patologisk metabolism, snarare än genom enzymbrist. Patienter med leverinsufficiens kan genomgå levertransplantation.

Behandling av pannikulit är inte tillräckligt utvecklad. Glukokortikoider, antimalarialer och tetracykliner används.

Vilken prognos är brist på alfa1-antitrypsin?

Brist på alfa1-antitrypsin har en annan prognos. Det är huvudsakligen förknippat med graden av lungskador.