Levercirros

Levercirros är en kronisk polyetiologisk diffus progressiv leversjukdom som kännetecknas av en signifikant minskning av antalet fungerande hepatocyter, ökande fibros, omstrukturering av den normala strukturen i leverparenkym och kärlsystem, uppkomsten av regenereringsnoder och den efterföljande utvecklingen av leversvikt och portalhypertension.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Epidemiologi

Dödligheten från levercirros varierar från 14 till 30 fall per 100 000 invånare i olika länder.

På grund av levercirrosens irreversibilitet är det viktigaste kriteriet för att bedöma dess prevalens bland befolkningen inte så mycket sjuklighet som dödlighet. I Västeuropa och USA varierar frekvensen, enligt obduktionsdata, mellan 3–9 %.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Orsaker levercirros

Levercirros är en progressiv fibros som resulterar i diffus desorganisation av den normala leverstrukturen, kännetecknad av bildandet av regenerativa noduler omgivna av tät fibrös vävnad. Symtomen uppträder ofta inte på många år och är ofta ospecifika (aptitlöshet, även anorexi, trötthet och viktminskning). Terminala symtom inkluderar portalhypertension, ascites och leversvikt. Diagnos kräver ofta leverbiopsi. Behandlingen är i allmänhet symtomatisk.

Levercirros är en av de vanligaste dödsorsakerna världen över. Orsakerna till denna sjukdom är desamma som till fibros. I utvecklade länder beror de flesta fallen på kroniskt alkoholmissbruk eller kronisk viral hepatit. I många delar av Asien och Afrika utvecklas levercirros mot bakgrund av kronisk infektiös hepatit B. Diagnos av denna sjukdom med oklar etiologi blir allt mindre vanlig, eftersom många orsaker har upptäckts (till exempel kronisk hepatit C, steatohepatit).

Fibros är inte en synonym för cirros. Till exempel leder inte medfödd leverfibros till cirros; den senare förekommer inte heller vid zon 3-fibros vid hjärtsvikt, zon 1-fibros karakteristisk för gallgångsobstruktion eller interlobulär fibros observerad vid granulomatös leversjukdom.

Bildningen av noduler utan fibros, som observeras vid partiell nodulär transformation av levern, är inte heller cirros.

Enligt patologiska kriterier är levercirros en irreversibel diffus process som kännetecknas av en uttalad fibroserande reaktion, omstrukturering av leverns normala arkitektur, nodulär transformation och intrahepatiska vaskulära anastomoser.

Viral hepatit

Viral hepatit orsakar utvecklingen av viral levercirros i 10–23,5 % av fallen. Enligt E.M. Tareevs figurativa uttryck spelar viral hepatit samma roll i utvecklingen av levercirros som reumatism spelar i utvecklingen av hjärtfel.

Kronisk hepatit B, kronisk hepatit C, kronisk hepatit D och troligen kronisk hepatit G kan leda till levercirros. I 30 % av fallen (och enligt vissa uppgifter - i 50 %) utvecklas kronisk aktiv viral hepatit till levercirros. Bland kroniska HBsAg-bärare utvecklas levercirros i 10 % av fallen, och enligt morfologisk undersökning av biopsier - i 20–60 % av fallen. Kronisk hepatit B omvandlas till levercirros i 2,3 % av fallen.

Levercirros utvecklas hos 20-25% av patienter med kronisk hepatit C, och med histologisk kontroll av biopsier - hos 50%.

Den mest cirrotiska är HCV genotyp 1b. HCV-levercirros förblir kompenserad i många år och upptäcks inte.

Det främsta kännetecknet för kronisk hepatit D är dess höga potential för cirros. Levercirros utvecklas hos 13–14 % av patienter med kronisk hepatit D, och i ett tidigare skede än vid annan viral hepatit, ibland inom loppet av bara några månader.

Det finns en uppfattning att levercirros av viral etiologi kännetecknas av en snabbare progressionstakt och följaktligen en kortare förväntad livslängd. Vid viral cirros är dödligheten 70 % redan 5 år efter diagnos, och vid alkoholrelaterad cirros (förutsatt att alkoholintaget upphör helt) - 30 %.

Autoimmun hepatit

Autoimmun hepatit kännetecknas av en svår kurs, frekvensen av dess övergång till levercirros är högre och prognosen är mycket allvarligare än vid viral hepatit.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Kroniskt alkoholmissbruk

Kronisk alkoholförgiftning orsakar levercirros i 50 % av fallen. Sjukdomen utvecklas vanligtvis 10–15 år efter alkoholmissbrukets början. Enligt Thaler utvecklas levercirros hos män med en daglig konsumtion av 60 g alkohol, hos kvinnor – 20 g under den angivna perioden.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Genetiskt betingade metabola störningar

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

α1-antitrypsinbrist

A1-antitrypsin är ett glykoprotein som syntetiseras i levern. Det hämmar trypsin, elastas, kollagenas, kymotrypsin och plasmin. Det finns 24 alleler av a1-antitrypsin-genen som ärvs kodominant. Levercirros finns hos mer än hälften av patienterna med homozygot a1-antitrypsinbrist. Koncentrationen av a1-antitrypsin och a2-globulin i patienternas blod minskar, samtidigt som det finns avlagringar av a1-antitrypsin i levern och antikroppar mot det bildas. Det antas att a1-antitrypsin-avlagringar beror på tidigare nekros av hepatocyter. Brist på a1-antitrypsin i blodet och dess avlagringar i hepatocyter orsakar överkänslighet i levern mot de skadliga effekterna av alkohol och andra hepatotropa toxiner, och stör syntesen och transporten av proteiner. Oftast utvecklas primär gallvägscirros med a1-antitrypsinbrist.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Galaktos-1-fosfaturidyltransferasbrist

Medfödd brist på galaktos-1-fosfaturidyltransferas leder till utveckling av galaktosemi. I detta fall bildas tidig barndomscirros. Utvecklingsmekanismen för denna cirros är okänd.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Glykogenlagringssjukdomar

Medfödd brist på enzymet amylo-1,6-glykosidas leder till utveckling av glykogenlagringssjukdomar och levercirros.

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Hemokromatos och hepatocerebral dystrofi (Wilson-Konovalovs sjukdom)

Dessa sjukdomar är genetiskt betingade och leder till utveckling av levercirros.

[ 42 ]

Kemiska giftiga ämnen och läkemedel

Levercirros kan utvecklas under påverkan av följande giftiga ämnen:

• industriella gifter (koltetraklorid, dimetylnitrosamin, kloroform, bensen, nitro- och aminoföreningar, etc.);
• tungmetallsalter (kronisk kvicksilverförgiftning, etc.);
• svampgifter (falloidin, falloin, beta-amanitin) orsakar massiv levernekros med efterföljande bildning av cirros;
• aflatoxiner (finns i övervintrat spannmål, majs, ris).

Dessutom kan vissa läkemedel, när de används under en längre tid, orsaka utveckling av levercirros:

• metyldopa;
• isoniazid;
• para-aminosalicylsyra (PAS);
• iprasid;
• preparat som innehåller arsenik;
• inderal i höga doser;
• cytostatika (särskilt metotrexat);
• steroida anabola läkemedel och androgener.

Androgener, anabola steroider och större lugnande medel kan orsaka biliär cirros. De andra ovan nämnda läkemedlen kan leda till utveckling av postnekrotisk levercirros som ett resultat av akut läkemedelsinducerad hepatit med submassiv eller liten fokal nekros.

[ 43 ], [ 44 ]

Obstruktion av extrahepatiska och intrahepatiska gallgångar

Intrahepatisk gallvägsobstruktion av autoimmun uppkomst leder till utveckling av primär gallvägscirros. Sekundär gallvägscirros utvecklas som ett resultat av långvarig obstruktion av gallflödet i nivå med stora intrahepatiska och extrahepatiska gallgångar (gallesten, inflammatoriska och ärrsjukdomar i matsmältningsorganen, förträngning av gallgångarna; tumörer i hepatopankreatoduodenala zonen; medfödda missbildningar av extrahepatiska gallgångar, cystisk dilatation av intrahepatiska gallgångar - Caroli syndrom ). Den mest gynnsamma bakgrunden för utveckling av cirros är ofullständig obstruktion av gallgången. Levercirros utvecklas 3-18 månader efter obstruktion.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Långvarig venös trängsel i levern

Långvarig venös trängsel i levern bidrar till utvecklingen av levercirros. Oftast orsakas venös trängsel av hjärtsvikt (särskilt vid trikuspidalinsufficiens), mer sällan av konstriktiv perikardit och endoflebit i levervenerna (Budd-Chiari-sjukdom).

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ], [ 56 ], [ 57 ]

Kombinerat inflytande av etiologiska faktorer

Omkring 50 % av alla levercirroser utvecklas under inverkan av flera etiologiska faktorer. De vanligaste är aktiv viral hepatit B och alkoholmissbruk, hjärtsvikt och kronisk alkoholism. Andra kombinationer av etiologiska faktorer är också möjliga.

Rendu-Oslers sjukdom

Rendu-Oslers sjukdom (ärftlig hemorragisk telangiektasi) är en sällsynt orsak till levercirros, vilket anses vara en specifik manifestation av denna sjukdom och utvecklas troligen som ett resultat av medfödd underlägsenhet i leverns kärlsystem och i samband med utvecklingen av arteriovenösa aneurysmer.

[ 58 ], [ 59 ], [ 60 ], [ 61 ], [ 62 ], [ 63 ], [ 64 ]

Kryptogen levercirros

Levercirros av okänd etiologi (kryptogen) utvecklas i 12–40 % av fallen. Kryptogen cirros inkluderar primär biliär cirros, levercirros hos barn i åldern 6 månader till 5 år i Indien, etc.

Andra faktorer kan också orsaka levercirros:

• Undernäring.
• Infektioner. Malaria plasmodia orsakar inte cirros. Cirros vid malaria beror troligen på undernäring eller viral hepatit.
• Syfilis kan endast orsaka cirros hos nyfödda.
• Vid schistosomiasis orsakar parasitäggen att fibrös vävnad växer i portala områdena. I vissa länder kan den verkliga orsaken till levercirros i kombination med schistosomiasis vara en annan sjukdom, såsom viral hepatit C.
• Granulomatos. Fokala granulom, såsom de som ses vid brucellos, tuberkulos och sarkoidos, försvinner med utveckling av fibros, men inga regenerativa noder finns.
• Kryptogen cirros är ett samlingsbegrepp för cirros av okänd etiologi. Incidensen varierar mellan länder; i Storbritannien står kryptogen cirros för 5–10 % av alla fall av levercirros, medan incidensen i länder med högre prevalens av alkoholism, såsom Frankrike eller industriområden i USA, är ännu lägre. Diagnosen kryptogen cirros kommer att bli mindre vanlig i takt med att specifika diagnostiska tester blir tillgängliga. Utvecklingen av metoder för att detektera HBsAg och antikroppar mot hepatit C-virus har gjort det möjligt att fastställa att många fall av cirros som tidigare ansetts kryptogen orsakas av viral hepatit. Detektion av antikroppar mot mitokondrier och glatt muskulatur, samt en mer grundlig analys av histologiska förändringar i levern, gör det möjligt att hänföra vissa fall av kryptogen cirros till autoimmun kronisk hepatit och PBC. Hos vissa patienter kan kryptogen levercirros förklaras av alkoholism, vilket de förnekar eller har glömt bort under årens lopp. Hos vissa patienter måste dock cirros erkännas som kryptogen.

[ 65 ], [ 66 ], [ 67 ], [ 68 ], [ 69 ], [ 70 ], [ 71 ]

Patogenes

Det finns individuella skillnader i hastigheten av fibrosprogression med transformation till cirros, den morfologiska bilden av cirros, trots samma skadliga faktor. Orsakerna till dessa skillnader är okända.

Som svar på skada inducerar tillväxtregulatorer hepatocellulär hyperplasi (utveckling av regenerativa lymfkörtlar) och arteriell tillväxt (angiogenes). Bland tillväxtregulatorerna skiljer sig cytokiner och levertillväxtfaktorer (t.ex. epitelial tillväxtfaktor, hepatocyttillväxtfaktor, transformerande tillväxtfaktor alfa, tumörnekrosfaktor). Insulin, glukagon och intrahepatiska blodflödesegenskaper är också avgörande faktorer för lymfkörtelbildning.

Angiogenes resulterar i bildandet av nya kärl i den fibrösa vävnaden som omger lymfkörtlarna; dessa intervaskulära "broar" förbinder leverartären och portvenens kärl med levervenolerna, vilket återställer det intrahepatiska blodflödet. Dessa vaskulära förbindelser ger ett venöst återflöde med relativt låg volym och högt tryck som inte kan hantera en så stor volym blod, vilket ökar portalventrycket. Dessa förändringar i blodflödet i lymfkörtlarna, tillsammans med kompression av levervenolerna och de regenerativa lymfkörtlarna, bidrar till utvecklingen av portalhypertension.

Levercirros kan orsaka höger-vänster intrapulmonell shuntning och ventilations-/perfusionssvikt, vilket resulterar i hypoxi. Progressiv förlust av leverfunktion leder till leversvikt och ascites. Hepatocellulärt karcinom komplicerar ofta levercirros, särskilt cirros på grund av kronisk viral hepatit B och C, hemokromatos, alkoholrelaterad leversjukdom, alfa1-antitrypsinbrist och glykogenlagringssjukdom.

[ 72 ], [ 73 ], [ 74 ], [ 75 ], [ 76 ], [77 ], [ 78 ], [ 79 ], [ 80 ], [ 81 ], [ 82 ]

Histopatologi

Vid denna sjukdom sker både nodulär regeneration och fibros samtidigt. Helt oformade levernoduler, noduler utan fibros (nodulär regenerativ hyperplasi) och kongenital fibros (dvs. utbredd fibros utan regenerativa noduler) är inte äkta cirros. Sjukdomen kan vara mikronodulär eller makronodulär. Den mikronodulära varianten kännetecknas av enhetligt små noduler (< 3 mm i diameter) och tjocka, regelbundna buntar av bindväv. Som regel saknar nodulerna lobulär struktur; de terminala (centrala) levervenulerna och portaltriaderna är oorganiserade. Med tiden utvecklas ofta en makronodulär variant, där nodulerna har varierande storlek (från 3 mm till 5 cm i diameter) och innehåller en ganska normal lobulär struktur av portaltriaderna och centrala venulerna. Breda fibrösa buntar av varierande tjocklek omger de stora nodulerna. Förstörelse av den normala leverarkitekturen tyder på en koncentration av portaltriader inom fibrösa strängar. Den blandade varianten (ofullständig intermediär levercirros) kombinerar element från de mikronodulära och makronodulära varianterna.

Patogenesen för levercirros bestäms av etiologiska egenskaper, såväl som mekanismen för självprogression av cirros, gemensam för alla former av denna sjukdom.

Viral levercirros utvecklas som ett resultat av ihållande virusinfektion och den resulterande immuninflammatoriska processen, den cytopatiska (hepatotoxiska) effekten av hepatit D-virus och hepatit C-virus, och utvecklingen av autoimmuna reaktioner.

Vid utvecklingen av autoimmun levercirros spelar autoimmuna reaktioner huvudrollen, vilket orsakar en uttalad immuninflammatorisk process med nekros av levervävnad.

I patogenesen av alkoholisk levercirros spelas de ledande rollerna av skador på hepatocyter orsakade av alkohol och dess metaboliska produkt acetaldehyd, utvecklingen av en autoimmun inflammatorisk process (som svar på avsättning av alkoholisk hyalin i levern) och stimulering av fibros i levern under påverkan av alkohol.

Vid uppkomsten av hjärtcirros (kongestiv levercirros) är följande viktiga: en minskning av hjärtminutvolymen, venös retrograd trängsel, en minskning av perfusionstrycket för blod som kommer in i levern, utveckling av hepatocythypoxi, vilket leder till atrofi och nekros av hepatocyter, främst i den centrala delen av leverlobulerna.

I alla fall av levercirros är den centrala mekanismen i patogenesen självprogression av cirros och stimulering av bindvävsbildning.

Mekanismen för självprogression av levercirros är följande. Den utlösande faktorn i cirrosens morfogenes är leverparenkymets död. Vid postnekrotisk levercirros uppstår massiv eller submassiv nekros av parenkymet. Vid döda hepatocyter kollapsar retikulinskelettet och ett organiskt ärr bildas. Portalvenens kärl närmar sig den centrala venen. Förutsättningar skapas för att blod ska kunna passera från leverartären och portalvenen till den centrala venen, förbi sinusoiderna i de intilliggande oskadade områdena i levern. Under normala förhållanden tillför portalvenen och leverartären sitt blod genom terminalplattan till sinusoiderna som är belägna mellan hepatocyternas strålar i lobulus, och sedan kommer blodet in i sinusoiderna i den centrala (lever) venen.

Blodflödet som passerar sinusoiderna i oskadade områden i levern leder till deras ischemi och sedan nekros. Under nekrosen frigörs ämnen som stimulerar leverregenerering, regenereringsnoder utvecklas, vilket komprimerar kärlen och bidrar till ytterligare störningar av blodflödet i levern.

Nedbrytningsprodukterna från hepatocyter stimulerar en inflammatorisk reaktion, inflammatoriska infiltrat bildas, som sprider sig från portalfälten till de centrala delarna av lobulerna och bidrar till utvecklingen av postsinusoidal blockering.

Den inflammatoriska processen vid levercirros kännetecknas av intensiv fibros. Bindvävssepta bildas. De innehåller vaskulära anastomoser, som förbinder centrala vener och portala kanaler, lobuli är fragmenterad i pseudolobuli. I pseudolobuli är förhållandet mellan portalkärlen och den centrala venen förändrat, i mitten av pseudolobuli finns ingen central ven, och det finns inga portaltriader längs periferin. Pseudolobuli är omgivna av bindvävssepta som innehåller kärl som förbinder centrala vener med levervenens grenar (intrahepatiska portokavala shuntar). Blod kommer direkt in i levervensystemet, förbi pseudolobuliernas parenkym, vilket orsakar ischemi och nekros. Detta underlättas också av mekanisk kompression av leverns venösa kärl av bindväv.

Regenereringsnoderna har sin egen nybildade portaltrakt, anastomoser utvecklas mellan portvenen och leverartären och levervenen.

I patogenesen av alla typer av levercirros är aktiveringen av lipidperoxidation, bildandet av fria radikaler och peroxider, som skadar hepatocyter och bidrar till deras nekros, också av stor betydelse.

På senare år har det rapporterats om keillons roll i patogenesen av levercirros. Keillons är vävnadsspecifika men icke-artspecifika mitotiska hämmare som kontrollerar vävnadstillväxt genom att hämma celldelning. De finns i celler i alla vävnader. Keillons är peptider eller glykopeptider, och deras verkan utförs genom principen om negativ återkoppling. Det finns två typer av keillons:

• Typ I-kaloner förhindrar övergången av celler som förbereder sig för att dela sig från cellcykelns G-fas till S-fasen;
• Typ II-kaloner blockerar cellernas övergång från G2-fasen till mitos.

Vetenskapliga studier har visat att leverextrakt från patienter med aktiv levercirros inte bara inte har en hämmande effekt, utan till och med orsakar betydande stimulering av den mitotiska aktiviteten hos hepatocyter i den regenererande levern. Detta tyder på att chaloner främjar utvecklingen av regenereringsnoder vid levercirros.

[ 83 ], [ 84 ], [ 85 ], [ 86 ], [ 87 ], [ 88 ], [ 89 ], [ 90 ]

Utveckling av levercirros

Nekros orsakar vissa förändringar i levern; de viktigaste av dessa är kollaps av leverlobuli, diffus bildning av fibrösa septa och uppkomsten av regenerativa noder. Oavsett nekrosens etiologi är den histologiska bilden vid undersökning av levern alltid densamma. Nekrosen i sig kan eventuellt inte längre detekteras vid obduktion.

Fibros utvecklas efter hepatocytnekros. Således, efter portal hepatit, uppstår portoportala fibrösa septa i zon 1. Konfluent nekros i zon 3 leder till utveckling av portocentral fibros. Fokal fibros utvecklas efter fokal nekros. Regenereringsnoder bildas i områden med celldöd, vilket stör leverns normala arkitektur och leder till utveckling av cirros.

Sinusoider bevaras längs periferin av regenereringsnoderna i området kring den portocentrala septan. Blodtillförseln från portvenen till den fungerande levervävnaden, särskilt den centrala delen av noderna (zon 3), störs, vilket kan bidra till utvecklingen av cirros även efter att orsaken har eliminerats. En patologisk kollagenmatris bildas i Disse-rummet, vilket förhindrar normal metabolism mellan sinusoidernas blod och hepatocyterna.

Fibroblaster uppträder runt döda hepatocyter och prolifererande kanaler. Fibros (kollagenisering) är initialt reversibel, men efter bildandet av septa i zon 1 och i de lobuler som inte innehåller celler blir den irreversibel. Lokaliseringen av fibrösa septa beror på orsaken till cirros. Till exempel, vid hemokromatos orsakar järnavsättning fibros i portalzonen, medan fibros i zon 3 dominerar vid alkoholism.

Normalt innehåller leverns bindvävsmatris kollagen typ IV, laminin, heparansulfat, proteoglykan och fibronektin. Alla dessa finns i basalmembranet. Leverskada resulterar i en ökning av den extracellulära matrisen, som innehåller kollagen typ I och III, vilka bildar fibriller, samt proteoglykaner, fibronektin, hyaluronsyra och andra matrixglykokonjugater.

Bildandet av ett fibröst ärr är resultatet av att extracellulära matrixbildningsprocesser förekommer i förhållande till dess förstörelse. Dessa är komplexa och flerkomponentprocesser.

Kanske kommer en bättre förståelse av dem i framtiden att möjliggöra utveckling av nya behandlingsmetoder. Fibros i de tidiga utvecklingsstadierna är en reversibel process; levercirros, som kännetecknas av tvärbindningar mellan kollagenfibrer och regenereringsnoder, är irreversibel.

Den leverns stellatcell (även kallad lipocyt, fettlagrande cell, Ito-cell eller pericyt) är en nyckelaktör i fibrogenes. Den är belägen i Disse-utrymmet mellan endotelceller och den sinusoida ytan av hepatocyter. Liknande perivaskulära celler finns i njurarna och andra vävnader. I vila innehåller de leverns stellatceller fettdroppar som innehåller vitamin A; de innehåller kroppens huvudsakliga retinoidreserver. Cellerna uttrycker desmin, ett filamentbildande protein som finns i muskelvävnad.

Leverskador aktiverar stellatceller. De förökar sig och förstoras, fettdroppar innehållande retinoider försvinner från dem, det grova endoplasmatiska retikulum ökar och ett specifikt glattmuskelprotein, α-aktin, uppträder. Antalet receptorer för cytokiner som stimulerar proliferation och fibrogenes ökar. För närvarande har de faktorer som aktiverar stellatceller studerats dåligt. Kanske är transformerande tillväxtfaktor-beta (TGF-beta), som utsöndras av Kupffer-celler, av viss betydelse. Dessutom kan stellatcellaktiveringsfaktorer också utsöndras av hepatocyter, trombocyter och lymfocyter.

Cytokiner som verkar på aktiverade celler kan inducera proliferation (t.ex. trombocytderiverad tillväxtfaktor) och stimulera fibrogenes (t.ex. TGF-beta). Ett antal andra tillväxtfaktorer och cytokiner verkar också på stellatceller, inklusive fibroblasttillväxtfaktor, interleukin-1 (IL-1), epidermal tillväxtfaktor (EGF) och tumörnekrosfaktor-α (TNF-α). Några av dessa utsöndras av Kupffer-celler såväl som av stellatcellerna själva, vilket ger autokrin reglering. Dessutom påverkas stellatceller av acetaldehyd, som bildas under alkoholmetabolism, och av lipidperoxidationsprodukter som bildas som ett resultat av de skadliga effekterna av alkohol eller överskott av järn. Trombin stimulerar stellatcellsproliferation. Skada på den extracellulära matrisen av stellatceller främjar deras aktivering.

Aktiverade stellatceller (myofibroblaster) får glattmuskelcellliknande egenskaper och kan kontrahera. De syntetiserar endotelin-1, vilket kan orsaka deras kontraktion. Således kan dessa celler också delta i regleringen av blodflödet.

En annan ledande faktor i bildandet av fibrös vävnad är förstörelsen av matrixproteiner. Detta sker av ett antal enzymer som kallas metalloproteinaser. Det finns tre huvudgrupper av dessa enzymer: kollagenaser, gelatinaser och stromelysiner. Kollagenaser förstör interstitiellt kollagen (typ I, II och III), gelatinaser - kollagen i basalmembranen (typ IV) och gelatin. Stromelysiner kan förstöra många andra proteiner, inklusive proteoglykaner, laminin, gelatiner och fibronektin. Dessa enzymer syntetiseras huvudsakligen i Kupffer-celler och i aktiverade stellatceller. Aktiviteten hos metalloproteinaser undertrycks av vävnadshämmare av metalloproteinaser (TIMP). Aktiverade stellatceller utsöndrar TIMP-1 och spelar därför en viktig roll inte bara i syntesen av fibrös vävnad, utan också i förstörelsen av matrixen. Det har fastställts att vid alkoholrelaterad leversjukdom i prerhotiska och cirrotiska stadier ökar TIMP-halten i blodet.

Efter leverskada blir tidiga förändringar i matrisen i Disse-utrymmet mycket viktiga - avsättning av kollagen typ I, III och V, som utgör fibrillerna, och fibronektin. Sinusoider omvandlas till kapillärer ("kapillarisering"), endotelfenestrae försvinner, vilket stör metabolismen mellan hepatocyter och blod. Experimentet visade att stenos av sinusoider ökar kärlmotståndet i levern och orsakar portalhypertension. Progression av fibros stör leverarkitekturen och orsakar utveckling av cirros och portalhypertension.

[ 91 ], [ 92 ], [ 93 ], [ 94 ]

Cytokiner och tillväxtfaktorer i levern

Förutom att vara involverade i fibrogenes utför cytokiner många andra funktioner. Dessa proteiner fungerar som hormoner, koordinerar celldifferentiering och upprätthåller eller återställer normal homeostas. De tillhandahåller inte bara intrahepatiska intercellulära interaktioner, utan också leverns förbindelse med andra organ. Cytokiner deltar i regleringen av metabolismen av aminosyror, proteiner, kolhydrater, lipider och mineraler. De interagerar också med klassiska hormoner som glukokortikoider. Eftersom många cytokiner, förutom specifika proinflammatoriska effekter, fungerar som tillväxtfaktorer, verkar försök att separera cytokiner och tillväxtfaktorer något artificiella.

I levern, främst i Kupffer-celler, produceras proinflammatoriska cytokiner såsom TNF-α, IL-1 och IL-6. Dessutom inaktiveras blodcytokiner i levern, vilket försvagar deras systemiska verkan. Det är möjligt att störningen av denna inaktivering vid cirros är orsaken till några av de immunstörningar som observeras vid detta tillstånd.

Cytokiner bildas med deltagande av monocyter och makrofager som aktiveras av endotoxin som frisätts i tarmen. Endotoxemi vid cirros orsakas av ökad permeabilitet i tarmväggen och hämning av aktiviteten hos Kupffer-celler, vilka genom att absorbera endotoxin neutraliserar och avlägsnar det. Detta leder till produktion av överskott av monokiner.

Cytokiner är ansvariga för några av de systemiska manifestationerna av cirros, såsom feber och anorexi. TNF-α, IL-1 och interferon-α ökar fettsyrasyntesen, vilket resulterar i fettleversjukdom.

Cytokiner hämmar leverregenerering. Under inverkan av IL-6, IL-1 och TNF-α börjar levern syntetisera akutfasproteiner, inklusive C-reaktivt protein, A-amyloid, haptoglobin, komplementfaktor B och alfa1-antitrypsin.

Levern är känd för att ha en ovanligt hög kapacitet för regenerering även efter betydande skador, såsom viral hepatit eller som ett resultat av dess resektion. Regenerering börjar med tillväxtfaktorers interaktion med specifika receptorer i cellmembran.

Hepatocyttillväxtfaktor är den kraftfullaste stimulatorn av DNA-syntes av mogna hepatocyter och initierar leverregenerering efter skada. Den kan dock syntetiseras inte bara av leverceller (inklusive stellatceller), utan även av celler i andra vävnader, såväl som tumörceller. Dess syntes regleras av många faktorer, inklusive IL-1a, IL-1beta, TGF-beta och glukokortikoider. Under påverkan av TGF ökar även tillväxten av andra typer av celler, såsom melanocyter och hematopoetiska celler.

Epidermal tillväxtfaktor (EGF) bildas i hepatocyter under regenerering. Det finns ett stort antal EGF-receptorer på hepatocytmembranet; dessutom finns receptorer i hepatocytkärnan. EGF absorberas mest aktivt i zon 1, där regenerering sker särskilt intensivt.

Transformerande tillväxtfaktor a. (TGF-alfa) har en kedjeregion som omfattar 30–40 % av dess molekyllängd och är homolog med EGF och kan binda till EGF-receptorer, vilket stimulerar hepatocytproliferation.

Transforming growth factor beta1 (TGF-beta1) är förmodligen den huvudsakliga hämmaren av hepatocytproliferation; under leverregenerering utsöndras den i stora mängder av icke-parenkymativa celler. I experiment på cellkulturer utövade TGF-beta1 både stimulerande och hämmande effekter, vilka berodde på cellernas natur och deras odlingsförhållanden.

Absorptionen av aminosyror genom hepatocytkultur ökar under påverkan av EGF och minskar under påverkan av TGF-beta.

Inverkan av alla tillväxtfaktorer och cytokiner realiseras endast i interaktion med varandra; mekanismen för denna interaktion är komplex, och mängden information om den växer snabbt.

[ 95 ]

Övervakning av fibrogenes

Specifika proteiner och metaboliska produkter deltar i bindvävsmetabolismen, vars innehåll kan bestämmas när de kommer in i plasman. Tyvärr återspeglar de data som erhålls på detta sätt aktiviteten av fibrogenes i kroppen som helhet, och inte i levern.

Under syntesen av typ III-kollagenfibriller från prokollagenmolekylen frigörs den aminoterminala peptiden av typ III-prokollagen (P-III-P). Dess innehåll i serum har inget diagnostiskt värde, men möjliggör övervakning av fibrogenes i levern, särskilt hos patienter med alkoholism. Vid kroniska leversjukdomar, primär biliär cirros (PBC) och hemokromatos, kan en förhöjd nivå av P-III-P återspegla inflammation och nekros snarare än fibros. Nivån av denna peptid är förhöjd hos barn, gravida kvinnor och patienter med njursvikt.

Andra substanser har också studerats: propeptid av prokollagen typ IV, laminin, undulin, hyaluronsyra, TIMP-1 och integrin-beta 1. Generellt sett är dessa faktorer av vetenskapligt intresse och saknar klinisk betydelse. Vid diagnos av leverfibros och cirros kan serologiska studier inte ersätta leverbiopsi.

[ 96 ], [ 97 ], [ 98 ], [ 99 ], [ 100 ]

Patogenes av portalhypertension

Portalhypertension är det viktigaste syndromet vid levercirros och har en komplex genes.

Följande huvudmekanismer är viktiga vid utveckling av portalhypertension:

• postsinusformad blockering av blodflödet i levern (kompression av portvenens grenar av noder av regenererande hepatocyter eller tillväxt av fibrös vävnad);
• perisinusoidal fibros;
• förekomsten av arteriovenösa anastomoser i den intralobulära bindvävssepta (överföring av hepatärt arteriellt tryck till portvenen);
• portalinfiltration och fibros;
• ökar blodflödet till levern.

De tre första av dessa faktorer leder till en ökning av det intrasinusformade trycket och bidrar till utvecklingen av ascites och leversvikt.

De två sista mekanismerna för portalhypertension är ansvariga för ökningen av presinusoidalt tryck och utvecklingen av extrahepatiska manifestationer av portalhypertension.

Som ett resultat av portalhypertension utvecklas de viktigaste kliniska manifestationerna av levercirros - portokavala anastomoser, ascites, splenomegali.

En betydande konsekvens av utvecklingen av portokavala anastomoser och kringgående av leverparenkymet är dess partiella funktionella nedstängning. Detta bidrar i sin tur till utvecklingen av bakteriemi (resultatet av nedstängning av leverns retikulohistiocytiska system, tarmdysbakterios och dysfunktion), endotoxinemi; otillräcklig inaktivering av aldosteron, östrogener, histamin; minskad tillförsel av hepatotropa substanser ( insulin, glukagon ) till levern och dysfunktion hos hepatocyter.

Den allvarligaste och prognostiskt mest ogynnsamma konsekvensen av portokaval shunting är exogen (portokaval) koma.

[ 101 ], [ 102 ], [ 103 ], [ 104 ], [ 105 ], [ 106 ], [ 107 ], [ 108 ], [ 109 ]

Patogenes av hepatocellulär insufficiens

Tillsammans med portalhypertension är hepatocellulärt insufficienssyndrom den viktigaste manifestationen av levercirros och orsakas av följande orsaker:

• fortsatt verkan av den primära patogena (etiologiska) faktorn och autoimmuna processer;
• hemodynamiska störningar i levern (bloddränage från levern genom portokavala anastomoser, intrahepatisk blodshuntning och minskad blodtillförsel till leverparenkymet, nedsatt intralobulär mikrocirkulation).

Som ett resultat av ovanstående faktorer minskar massan av fungerande hepatocyter och deras funktionella aktivitet, vilket leder till utveckling av hepatocellulär insufficiens, vars allvarligaste manifestation är leverkoma.

[ 110 ], [ 111 ], [ 112 ], [ 113 ], [ 114 ], [ 115 ], [ 116 ], [ 117 ]

Symtom levercirros

Levercirros kan vara asymptomatisk i många år. Ofta är de första symtomen på levercirros atypiska (allmän svaghet, anorexi, sjukdomskänsla och viktminskning). Levern är vanligtvis palpabel och fast, med en trubbig kant, men ibland är den liten och svår att palpera. Lymfkörtlarna är vanligtvis inte palpabla.

Som regel orsakar undernäring tillsammans med anorexi och dålig kost samt otillräcklig utsöndring av galla malabsorption av fetter och fettlösliga vitaminer. Vanligtvis har patienter med cirros på grund av alkoholrelaterad leversjukdom brist på pankreasenzymer, vilket bidrar till malabsorption.

Om kolestas föreligger (t.ex. vid primär biliär cirros) kan gulsot, klåda och xanthelasma uppstå. Portalhypertension kompliceras av gastrointestinal blödning från esofagus- och magvaricer, gastropati eller varicösa hemorrojder; splenomegali och hypersplenism; portosystemisk encefalopati och ascites. I sjukdomens terminala stadium kan leversvikt utvecklas, vilket leder till koagulopati, eventuellt hepatorenalt syndrom, och utveckling av gulsot och hepatisk encefalopati.

Andra kliniska tecken kan tyda på kronisk leversjukdom eller kroniskt alkoholmissbruk, men är inte karakteristiska för levercirros: muskelförtvining, palmar erytem, förstoring av parotiskörteln, vita naglar, Dupuytrens kontraktur, spindelns angioom (normalt < 10), gynekomasti, håravfall i armhålan, testikelatrofi och perifer neuropati.

[ 118 ]

Formulär

Den internationella klassificeringen av kroniska diffusa leversjukdomar (World Association for the Study of Liver Diseases, Acapulco, 1974; WHO, 1978) skiljer mellan följande morfologiska former av levercirros: mikronodulär, makronodulär, blandad (makromikronodulär) och inkomplett septumseptum.

Det viktigaste kriteriet för att dela upp cirroser är storleken på knölarna.

Vid mikronodulär cirros representeras leverytan av små noder, cirka 1-3 mm i diameter, regelbundet placerade och nästan lika stora, åtskilda av ett tunt (cirka 2 mm brett) regelbundet nätverk av ärrvävnad. Mikroskopiskt sett är närvaron av tunna, ungefär lika breda bindvävssepta karakteristisk, som delar leverlobuli i separata pseudolobuli. Pseudolobuli av ungefär samma storlek innehåller som regel inte portala kanaler och levervener.

Levern vid mikronodulär cirros är inte kraftigt förstorad eller har normala dimensioner. Denna form av cirros är mest typisk för kronisk alkoholism, obstruktion av gallgångarna, hemokromatos och långvarig venös trängsel i levern.

Vid makronodulär cirros är levern vanligtvis kraftigt deformerad. Dess yta representeras av oregelbundet placerade noder av olika storlekar (betydligt mer än 3 mm, ibland upp till 5 cm i diameter), vilka är separerade av oregelbundna, olika breda bindvävstrådar. Mikroskopiskt kännetecknas makronodulär levercirros av pseudolobuler av olika storlekar; ett oregelbundet nätverk av bindväv i form av trådar av olika bredd, ofta innehållande tre eller fler tätt placerade portaltriader och centrala vener.

Blandad makromikronodulär levercirros kombinerar egenskaper hos mikro- och makronodulär cirros och representerar i de flesta fall ett mellanstadium i övergången från mikronodulär cirros till makronodulär cirros.

Vanligtvis, med en blandad form, är antalet små och stora noder nästan lika.

Inkomplett septal cirros kännetecknas av förekomsten av bindvävssepta som dissekerar parenkymet och ofta avslutas blint, utan att ansluta portalfältet till den centrala venen. Regeneration förekommer, men den är diffus snarare än nodulär. Histologiskt manifesteras detta som dubbelskiktade leverplattor och pseudoduktulär proliferation av hepatocyter ("rosettbildning").

Dessutom utmärks mikroskopiskt monolobulära, multilobulära och monomultilobulära former av levercirros.

Vanligtvis är mikronodulär levercirros monolobulär (mikronodulära noduler består av en del av en lobuli); makronodulär är multilobulär (falska lobuli inkluderar resterna av många lobuli); makromikronodulär är monomultilobulär (antalet mono- och multilobulära lobuli är ungefär lika).

[ 119 ], [ 120 ], [ 121 ]

Klassificering av levercirros

Det finns ingen enskild klassificering av levercirros. De flesta specialister anser det lämpligt att klassificera levercirros beroende på etiologi, morfologiska egenskaper, stadium av portalhypertension och hepatocellulär insufficiens, aktiviteten i den inflammatoriska processen och förloppsvarianten.

[ 122 ], [ 123 ]

Diagnostik levercirros

Levercirros diagnostiseras när flera lymfkörtlar detekteras i levern i kombination med fibros. Detta kan göras genom direkt visualisering, till exempel genom laparotomi eller laparoskopi. Det är dock inte lämpligt att utföra laparotomi specifikt för diagnos av cirros, eftersom det kan orsaka leversvikt även med kompenserad leverfunktion.

Under laparoskopi syns knutor på leverns yta, vilka kan utsättas för riktad biopsi.

Scintigrafi visar minskad absorption av radiofarmaka, ojämn distribution och absorption i mjälte och benmärg. Lymfkörtlar visualiseras inte.

Vid ultraljudsundersökning (ultraljud av levern) är tecken på cirros ojämn densitet av levervävnad och områden med ökad ekogenicitet. Caudatusloben är förstorad. Ultraljudsdata tillåter dock inte att diagnostisera cirros förrän ascites uppträder. Regenerationsnoder kan likna fokala leverskador. Dynamisk observation eller bestämning av alfa-fetoproteinnivån är nödvändig för att utesluta deras maligna natur.

Diagnos av cirros och dess komplikationer med hjälp av datortomografi (CT) är kostnadseffektiv. Buk-CT gör det möjligt att bedöma leverns storlek och avslöja ojämnheter i dess yta orsakade av lymfkörtlar. CT-skanningar kan inte skilja regenerativa lymfkörtlar från resten av levervävnaden. CT-skanningar kan upptäcka fettinfiltration, ökad levervävnadstäthet orsakad av järnavsättning och utrymmesupptagande lesioner. Efter intravenös administrering av ett kontrastmedel visualiseras portal- och levervenerna, såväl som kollaterala kärl och en förstorad mjälte - tillförlitliga tecken på portalhypertension. Detektion av stora kollaterala kärl, som vanligtvis är belägna runt mjälten eller matstrupen, fungerar som ytterligare information till de kliniska tecknen på kronisk portosystemisk encefalopati. Ascites kan detekteras. Om det finns stenar i gallblåsan eller den gemensamma gallgången kan deras skuggor ses på CT-skanningar. CT-skanningar är en effektiv metod för att övervaka förloppet av cirros. CT-guidad riktad leverbiopsi kan utföras med minimal risk.

Diagnos av cirros från biopsi kan vara svår. Retikulin- och kollagenfärgning kan avslöja en kant av fibrös vävnad runt knölarna.

Av diagnostisk betydelse är avsaknaden av portala kanaler, störningar i kärlmönstret, detektion av grenar av leverartären som inte åtföljs av grenar av portvenen, närvaron av noder med fibrösa septa, heterogenitet i storlek och utseende hos hepatocyter i olika områden och förtjockning av leverbalkarna.

[ 124 ]

Leverfunktionsbedömning

Leversvikt manifesteras av gulsot, ascites, encefalopati, lågaserumalbuminnivåer och protrombinbrist som inte kan korrigeras med administrering av vitamin K.

Portalhypertension diagnostiseras utifrån splenomegali och åderbråck i matstrupen, samt ökat tryck i portvenen, vilket kan detekteras med moderna forskningsmetoder.

Dynamisk övervakning av den kliniska och histologiska bilden, såväl som biokemiska indikatorer på leverfunktionen, gör det möjligt att bedöma förloppet av cirros, som kan vara progressiv, regressiv eller stabil.

[ 125 ], [ 126 ], [ 127 ], [ 128 ]

Exempel på diagnosformulering för levercirros

Diagnosen för varje patient bör formuleras med en angivelse av etiologi, morfologiska förändringar och leverfunktion. Exempel på detaljerade kliniska diagnoser ges nedan.

1. Stornodulär progressiv cirros till följd av hepatit B med hepatocellulär insufficiens och portalhypertension.
2. Smånodulär regressiv alkoholisk cirros med hepatocellulär insufficiens och minimala tecken på portalhypertension.
3. Blandad små- och stornodulär progressiv cirros på grund av gallvägsstriktur med mild hepatocellulär insufficiens och portalhypertension.

[ 129 ], [ 130 ], [ 131 ], [ 132 ], [ 133 ]

Laboratorie- och instrumentdata vid levercirros

1. Fullständigt blodstatus: anemi (vanligtvis med dekompenserad levercirros), med utveckling av hypersplenismsyndrom - pancytopeni; under exacerbation av cirros - leukocytos (möjlig förskjutning av leukocytformeln till vänster), ökad ESR.
2. Allmän urinanalys: i sjukdomens aktiva fas, såväl som med utvecklingen av hepatorenalt syndrom - proteinuri, cylindruri, mikrohematuri.
3. Blodbiokemi: förändringarna är mer uttalade i de aktiva och dekompenserade faserna av levercirros, såväl som vid utveckling av hepatocellulär insufficiens. Hyperbilirubinemi med en ökning av både konjugerade och okonjugerade fraktioner av bilirubin; hypoalbuminemi, hyper alfa2- och y-globulinemi; höga tymol- och låga sublimatvärden; hypoprotrombinemi; minskade urea- och kolesterolnivåer; hög aktivitet av alaninaminotransferas, y-glutamyltranspeptidas och organspecifika leverenzymer: fruktos-1-fosfataldolas, arginas, nukleotidas, ornitinkarbamoyltransferas; vid aktiv levercirros är biokemiska manifestationer av den inflammatoriska processen uttalade - innehållet av haptoglobin, fibrin, sialinsyror, seromukoid i blodet ökar; halten av prokollagen-III-peptid, en föregångare till kollagen, är förhöjd, vilket indikerar svårighetsgraden av bindvävsbildning i levern (normalt varierar halten av aminoterminal prokollagen-III-peptid från 5 till 12 ng/ml).
4. Immunologiskt blodprov: minskad mängd och aktivitet av T-lymfocytsuppressorer, förhöjda immunglobulinnivåer, överkänslighet hos T-lymfocyter mot leverspecifika lipoproteiner. Dessa förändringar är mer uttalade i den aktiva fasen av levercirros.
5. Ultraljud av levern: I de tidiga stadierna av levercirros upptäcks hepatomegali, leverparenkymet är homogent, ibland hyperekogent. Allt eftersom sjukdomen fortskrider, vid mikronodulär levercirros, uppstår en homogen ökning av parenkymets ekogenicitet. Vid makronodulär cirros är leverparenkymet heterogent, regenerationsnoder med ökad densitet upptäcks, vanligtvis mindre än 2 cm i diameter, oregelbundenhet i leverkonturerna är möjlig på grund av regenerationsnoder. A.I. Shatikhin och I.V. Makolkin (1983) föreslår att ekoinneslutningar upp till 1 cm i diameter betecknas som småfokala och mer än 1 cm som storfokal akustisk heterogenitet. I detta fall motsvarar småfokal infertilitet oftare mikronodulär levercirros, storfokal - makronodulär cirros, och förekomsten av heterogenitet i båda storlekarna - blandad makromikronodulär levercirros. Allt eftersom fibrosen fortskrider minskar storleken på den högra leverloben och den vänstra och caudatusloben ökar. I det terminala stadiet av cirros kan levern minskas avsevärt i storlek. En förstorad mjälte och manifestationer av portalhypertension upptäcks också.
6. Laparoskopi. Makronodulär levercirros har följande karakteristiska bild - stora (mer än 3 mm i diameter) noder med rund eller oregelbunden form identifieras; djupa ärrbildningar i bindväv, gråvita retraktioner mellan noderna; nybildade noder är ljusröda, och de som bildats tidigare är brunaktiga. Mikronodulär levercirros kännetecknas av mindre deformation av levern. Levern har en ljusröd eller grårosa färg, noduler med en diameter på högst 0,3 cm identifieras. I vissa fall syns inga regenererande noduler, endast förtjockning av leverkapseln noteras.
7. Leverbiopsi. Mikronodulär levercirros kännetecknas av tunna, lika breda bindvävssepta som dissekerar leverlobuli i separata pseudolobuli av ungefär lika storlek. Pseudolobuli innehåller endast sällan portala kanaler och levervener. Varje lobuli, eller de flesta av dem, är involverade i processen. Regenerationsnoduler överstiger inte 3 mm. Makronodulär levercirros kännetecknas av pseudolobuli av varierande storlek, ett oregelbundet nätverk av bindväv i form av strängar av varierande bredd, som ofta innehåller tätt placerade portaltriader och centrala vener. Blandad makromikronodulär levercirros kombinerar egenskaper hos mikro- och makronodulär cirros.

Ofullständig septal cirros kännetecknas av följande manifestationer:

• bindvävssepta som dissekerar parenkymet (slutar ofta blint, utan att ansluta portalfältet till den centrala venen);
• regenerativa noduler är inte synliga;
• regenerering blir diffus till sin natur och manifesterar sig i form av dubbelradiga leverplattor och pseudoduktulär proliferation av hepatocyter.

7. Radioisotopundersökning avslöjar hepatomegali, diffusa förändringar i levern och splenomegali. Radioisotophepatografi avslöjar en minskning av leverns sekretoriska-utsöndrande funktion.
8. Vid viral levercirros detekteras markörer för hepatit B-, C- och D-virus i blodserumet.
9. FEGDS och röntgenundersökning av matstrupe och magsäck avslöjar åderbråck i matstrupe och magsäck, kronisk gastrit och hos vissa patienter magsår eller sår i tolvfingertarmen.

[ 134 ], [ 135 ], [ 136 ], [ 137 ]

Kliniska och morfologiska samband

1. Näringsmässiga egenskaper. Vid cirros minskar ofta fettreserver och muskelmassa, särskilt hos alkoholister och hos patienter som tillhör barngrupp C. Muskelatrofi orsakas av en minskning av proteinsyntesen i musklerna, vilket är förknippat med en störning av proteinmetabolismen i kroppen som helhet. Allt eftersom sjukdomen fortskrider ökar kroppens energiförbrukning i vila. Detta mönster kvarstår även efter levertransplantation om patienten har dålig näring.

Patienter med levercirros kan ha försämrat smak- och luktsinne. Otillräcklig uppmärksamhet från patienter (särskilt de som lider av alkoholism) på munhålans tillstånd och dess hygien leder till frekventa skador på tänder och parodontium, även om levercirros i sig inte predisponerar för sådana sjukdomar.

2. Ögonsymtom: Patienter med levercirros har en högre incidens av ögonlocksretraktion och övre ögonlocksförsening jämfört med den allmänna befolkningen.

Det finns inga tecken på sköldkörtelsjukdom. Nivån av fritt tyroxin i serum är normal.

3. Förstoring av parotis spottkörtlarna och Dupuytrens kontraktur kan också förekomma vid alkoholrelaterad cirros.
4. Klubbbildning och hypertrofisk osteoartropati kan komplicera cirros, särskilt biliär cirros. De kan orsakas av blodplättskoagler som lätt passerar genom pulmonella arteriovenösa shuntar in i den perifera cirkulationen och täpper till kapillärer, vilket frisätter trombocytderiverad tillväxtfaktor.
5. Muskelkramper uppstår betydligt oftare vid cirros än hos personer med en frisk lever. Deras frekvens korrelerar med förekomsten av ascites, lågt genomsnittligt arteriellt tryck och plasmareninaktivitet. Muskelkramper behandlas ofta framgångsrikt med oralt kininsulfat. En ökning av den effektiva cirkulerande blodvolymen kan uppnås genom veckovisa transfusioner av humant albumin.
6. Steatorré är vanligt även utan pankreatit eller alkoholism. Det kan orsakas av minskad utsöndring av gallsyror i levern.
7. Splenomegali och dilaterade venösa kollateraler i den främre bukväggen indikerar vanligtvis förekomsten av portalhypertension.
8. Bukväggsbråck med ascites är vanliga. De bör inte behandlas radikalt om de inte är livshotande eller om ascites inte är tillräckligt kompenserad.
9. Gastrointestinala symtom. Åderbråck upptäcks vid endoskopi. I en studie av 324 patienter med levercirros hittades magsår hos 11 %. Sår utvecklades ännu oftare hos HBsAg-bärare. I 70 % av fallen var de asymptomatiska. Sår utvecklades oftare i tolvfingertarmen än i magsäcken, läkte långsammare och återkom oftare än hos patienter utan cirros.

Dysbakterios i tunntarmen vid alkoholisk cirros utvecklas i 30% av fallen, oftare i närvaro än i frånvaro av ascites (37% mot 5%).

10. Primär levercancer är en vanlig komplikation vid alla former av cirros, med undantag för gallvägscirros och kardiogen cirros. Man tror att metastaser från tumörer till levern är sällsynta, eftersom extrahepatiska tumörer sällan utvecklas vid cirros. Men när man jämför frekvensen av metastatiska levertumörer hos patienter med och utan cirros fann man att förekomsten av cirros inte påverkar den.
11. Gallsten. Ultraljudsundersökning av patienter med kronisk leversjukdom visade gallsten (vanligtvis pigmenterade) hos 18,59 % av männen och 31,2 % av kvinnorna, vilket är 4–5 gånger vanligare än i befolkningen. Förekomsten av gallstenar påverkar inte överlevnaden. En låg andel gallsyror i förhållande till okonjugerat bilirubin och en mycket hög nivå av monokonjugerat bilirubin i gallan predisponerar för utveckling av pigmentstenar. Vid okomplicerad gallstenssjukdom bör kirurgisk behandling undvikas, eftersom risken för kirurgi är mycket hög.
12. Kronisk återkommande pankreatit och pankreatisk förkalkning är vanliga vid alkoholrelaterad leversjukdom.
13. Skador på hjärt-kärlsystemet. Hos patienter med levercirros utvecklas ateroskleros i kranskärlen och aorta mer sällan än i den allmänna befolkningen. Hjärtinfarkt förekommer nästan fyra gånger mindre ofta hos obduktionspatienter med levercirros än hos individer utan cirros. Vid levercirros ökar hjärtminutvolymen och hjärtfrekvensen, medan det totala perifera kärlmotståndet och artärtrycket minskar. Under ett ansträngningstest når inte de maximala värdena för hjärtfrekvens och hjärtminutvolym de förväntade värdena, och tecken på dysfunktion i det autonoma nervsystemet noteras. På grund av minskad kärltonus uttrycks cirkulationssystemets och njurarnas respons på en ökning av den cirkulerande blodvolymen otillräckligt. Detta beror delvis på en minskad känslighet för katekolaminer och en ökning av syntesen av kväveoxid i kärlväggen. Hos patienter med levercirros, som tillhör barngrupp C, är halten kväveoxid i utandningsluften två gånger högre än hos friska personer.
14. Njurskador. Vid alla former av levercirros är blodcirkulationen i njurarna försämrad. I synnerhet är blodtillförseln till cortex försämrad, vilket bidrar till utvecklingen av hepatorenalt syndrom. Arteriell hypotoni och chock som observeras i det terminala stadiet av cirros orsakar akut njursvikt.

I glomeruli sker en förtjockning av mesangiet och, i mindre utsträckning, kapillärväggarna (cirrotisk glomeruloskleros). IgA-avlagringar finns ofta i mesangiet, särskilt vid alkoholism. Dessa förändringar uppträder vanligtvis latent, men kan ibland åtföljas av en proliferativ reaktion och kliniska manifestationer av glomerulär svikt. Kryoglobulinemi och membranoproliferativ glomerulonefrit utvecklas mot bakgrund av kronisk hepatit C.

15. Infektionsrelaterade komplikationer. Vid levercirros minskar den fagocytiska aktiviteten hos cellerna i det retikuloendoteliala systemet, vilket delvis beror på portosystemisk shuntning av blod. Som ett resultat utvecklas ofta bakteriella infektioner (vanligtvis orsakade av tarmfloran). Dessa komplikationer observeras årligen hos 4,5 % av patienterna med levercirros.

Sepsis observeras ofta i det terminala stadiet av cirros; det bör uteslutas i alla fall av feber och försämring av patientens tillstånd. Sepsis kan ofta inte diagnostiseras i tid. Risken för spontan bakteriell peritonit bör inte glömmas bort. En känslig indikator på infektion under sjukhusvistelse hos patienter med dekompenserad cirros kan vara nivån av IL-6 i plasma (mer än 200 pg/ml).

Förekomsten av tuberkulos hos patienter med levercirros har minskat, men tuberkulös peritonit förekommer fortfarande och förblir ofta oupptäckt. Det har också noterats att luftvägsinfektioner hos patienter med levercirros har blivit mildare.

16. Läkemedelsmetabolism. Leverbiopsi visar minskad läkemedelsmetabolism på grund av en minskning av antalet fungerande hepatocyter. Den metaboliska aktiviteten hos de återstående hepatocyterna är inte reducerad.

[ 138 ], [ 139 ], [ 140 ], [ 141 ], [ 142 ], [ 143 ], [ 144 ], [ 145 ]

Histokompatibilitetsantigener (HLA)

HLA-B8-antigenet detekteras hos 60 % av patienter med kronisk hepatit som inte har HBsAg. Dessa är vanligtvis kvinnor under 40 år, för vilka kortikosteroidbehandling möjliggör remission. Serologiska tester avslöjar ospecifika antikroppar och en hög nivå av y-globuliner. Vid HBsAg-positiv kronisk hepatit detekteras HLA-B8-antigenet med en frekvens som är karakteristisk för den allmänna befolkningen. Ännu oftare, hos patienter med HBsAg-negativ kronisk hepatit, hittas Dw3-antigenet av klass II i HLA-systemet.

Vid alkoholrelaterad leversjukdom finns det skillnader i frekvensen av detektion av HLA-antigener beroende på region.

Ett samband har fastställts mellan idiopatisk hemokromatos och A3-, B7- och B14-antigenerna i HLA-systemet. Förekomsten av en genetisk koppling till A- och B-HLA-antigenerna gör det möjligt att identifiera en hög risk för sjukdomen hos patientens syskon.

Data om sambandet mellan primär biliär levercirros och klass II-antigener i HLA-systemet är motsägelsefulla.

[ 146 ], [ 147 ], [ 148 ], [ 149 ], [ 150 ], [ 151 ], [ 152 ], [ 153 ], [ 154 ], [ 155 ], [ 156 ]

Hyperglobulinemi

Kronisk leversjukdom åtföljs av en ökning av nivån av globuliner, särskilt y-globuliner, i serumet. Elektrofores avslöjar vanligtvis en polyklonal natur hos hyper-y-globulinemi, även om den i sällsynta fall kan vara monoklonal. Ökningen av nivån av y-globuliner förklaras delvis av en ökning av nivån av vävnadsautoantikroppar, till exempel mot glatt muskulatur. Den främsta orsaken är störningen av clearance av intestinala antigener av den drabbade levern. Vid levercirros ökar nivån av antikroppar mot antigener som produceras i mag-tarmkanalen, särskilt mot Escherichia coli-antigener, i serumet. Dessa antigener passerar förbi levern, passerar genom portosystemiska anastomoser eller genom intrahepatiska shuntar som bildas runt noder i levern. När de kommer in i den systemiska cirkulationen stimulerar de produktionen av antikroppar, särskilt i mjälten. Systemisk endotoxemi kan utvecklas på liknande sätt. Dessutom kan IgA och deras komplex med antigener komma in i den systemiska cirkulationen. Vid kroniska leversjukdomar minskar aktiviteten hos T-suppressorer, som hämmar B-lymfocyter, vilket bidrar till en ökning av produktionen av antikroppar.

[ 157 ], [ 158 ], [ 159 ], [ 160 ], [ 161 ], [ 162 ], [ 163 ], [ 164 ], [ 165 ]

Diagnostiskt värde av leverbiopsi

Punktionsbiopsi kan spela en nyckelroll för att fastställa etiologin för levercirros och bestämma dess aktivitet. Om det finns kontraindikationer för biopsi (till exempel ascites eller blodkoagulationsrubbning) bör den utföras via halsvenen. För att bedöma sjukdomsprogressionen är det lämpligt att utföra en dynamisk biopsi.

För att få tillräckligt stora prover av levervävnad och för att undvika skador på andra organ (särskilt gallblåsan) vid levercirros, indikeras riktad biopsi med en vass nål under visuell kontroll under ultraljud eller datortomografi.

[ 166 ], [ 167 ], [ 168 ], [ 169 ], [ 170 ], [ 171 ]

Behandling levercirros

I allmänhet är behandlingen av levercirros symptomatisk och består av att eliminera skadliga ämnen, ge terapeutisk näring (inklusive ytterligare vitaminer) och behandla de huvudsakliga manifestationerna och komplikationerna. Alkohol och hepatotoxiska läkemedel bör undvikas. Doser av läkemedel som metaboliseras i levern bör minskas.

Patienter med varicer i esofagus och magsäcken behöver lämplig behandling för att förhindra blödning. Ett positivt behandlingsresultat kan därefter bromsa utvecklingen av leverfibros. Levertransplantation bör utföras vid leversvikt i slutstadiet hos lämpliga kandidater.

Vissa sjuka personer fortsätter att missbruka alkohol. Läkare bör vara beredda på att abstinenssyndrom kan utvecklas under sjukhusvistelse.

Kompenserad levercirros kräver dynamisk övervakning för att i tid upptäcka levercellssvikt. Behandling av levercirros är endast effektiv om en balanserad kost följs och alkoholkonsumtion avstår.

Om patienten inte är utmattad räcker det med att ta 1 g protein per 1 kg kroppsvikt. Metionin eller olika leverskyddsmedel bör inte förskrivas ytterligare. Att vägra äta smör och andra fetter, ägg, kaffe och choklad har inget terapeutiskt värde.

Vid stabil cirros finns det inget behov av att rekommendera ytterligare intag av grenade aminosyror. Vid svår dystrofi är det bra att komplettera den vanliga kosten med frekvent, oplanerat intag av små portioner mat. Fullständig enteral nutrition i 3 veckor åtföljs av en ökning av albuminnivån och en förbättring av det prognostiska indexet bestämt enligt Child-kriteriesystemet.

Vid utveckling av hepatocellulär insufficiens, åtföljd av ödem och ascites, rekommenderas det att begränsa natriumintaget med mat och förskriva diuretika; om encefalopati uppstår är det nödvändigt att begränsa proteinintaget och förskriva laktulos eller laktitol.

Portalhypertension kan kräva specialbehandling.

Läkemedel för att förebygga leverfibros

Ett av målen med behandling av levercirros är att blockera kollagensyntesen.

Utsöndring av prokollagen kräver polymerisering av mikrotubuli. Denna process kan blockeras av läkemedel som stör mikrotubulikomplex, såsom kolchicin. Kolchicin i en dos på 1 mg/dag i 5 dagar i veckan har visat sig öka överlevnaden. I denna studie hade dock patienter som behandlades med kolchicin initialt högre serumalbuminnivåer än kontrollgruppen; dessutom var patienterna mindre följsamma mot behandlingen, och många förlorades för uppföljning vid långtidsuppföljning. Studien är inte tillräckligt avgörande för att rekommendera långtidsanvändning av kolchicin vid cirros. Läkemedlet är dock relativt säkert, där diarré är den enda rapporterade biverkningen.

Kortikosteroider hämmar, tillsammans med sin antiinflammatoriska verkan, propylhydroxylas. De undertrycker kollagensyntesen, men hämmar även prokollagenas. De används vid autoimmun kronisk hepatit.

Ett antal läkemedel har föreslagits för behandling av leverfibros, såsom γ-interferon och andra propylhydroxylashämmare, såsom HOE 077. Kliniska studier av deras effektivitet har inte genomförts.

Utvecklingen av läkemedel som aktiverar extracellulära proteaser och säkerställer nedbrytningen av kollagen förväntas. I framtiden kan den nyaste behandlingen för levercirros utvecklas - genterapi, som möjliggör direkt blockering av syntesen av bindvävsproteiner.

[ 172 ], [ 173 ], [ 174 ]

Kirurgisk behandling av levercirros

Vid levercirros är all operation förknippad med en hög risk för komplikationer och död. Den operativa dödligheten vid cirros utan blödning är 30 %, och 30 % av de överlevande patienterna utvecklar komplikationer. I patientgrupperna A, B och C enligt Child är den operativa dödligheten 10, 31 respektive 76 %. Prognosen är särskilt ogynnsam efter operationer på gallgångarna, vid magsår och efter kolonresektion. Ogynnsamma prognostiska faktorer inkluderar låga serumalbuminnivåer, samtidiga infektioner och en ökning av protrombintiden.

Om en patient är planerad att genomgå en levertransplantation bör de inte genomgå kirurgi i övre magtarmkanalen, eftersom detta försvårar transplantationen.

Framgångsrika segmentresektioner av små hepatocellulära karcinom som bildas i levern under cirros beskrivs.

[ 175 ], [ 176 ], [ 177 ], [ 178 ], [ 179 ], [ 180 ], [ 181 ]

Kliniska riktlinjer för behandling av levercirros

Behandling av levercirros involverar många aspekter, och behandlingsplanen bör anpassas till den enskilda patienten, med hänsyn till cirrosens svårighetsgrad, dess orsaker och associerade faktorer. Nedan följer allmänna kliniska riktlinjer för behandling av levercirros:

1. Behandling av den underliggande sjukdomen:

   • Om skrumplever orsakas av alkohol är det viktigt att sluta dricka alkohol.
   • Om cirros orsakas av viral hepatit (hepatit B eller C) bör behandlingen inriktas på att undertrycka viruset med antivirala läkemedel.
   • Andra orsaker till cirros, såsom fettleversjukdom eller autoimmuna sjukdomar, bör också behandlas med lämpliga metoder.

2. Rätt näring:

   • Patienter med cirros rekommenderas att följa en kost som minskar belastningen på levern. Detta inkluderar att minska intaget av salt, fett och socker.
   • Vissa patienter kan behöva specialdieter, såsom proteinrika dieter, för att tillgodose sina näringsbehov.

3. Inspektion och övervakning:

   • Regelbundna kontroller hos läkare, gastroenterolog eller hepatolog är nödvändiga för att övervaka leverns tillstånd och behandlingens effektivitet.
   • Utföra leverfunktionstester, inklusive blodprov och leverenzymnivåer.

4. Förebyggande av komplikationer:

   • Levercirros kan orsaka olika komplikationer, såsom intraabdominell blödning, ascites (vätskeansamling i bukhålan), vaskulär plexus i levern och andra. Behandling och förebyggande av dessa komplikationer kan kräva läkemedelsbehandling eller andra ingrepp.

5. Undvik läkemedel och ämnen som är skadliga för levern:

   • Patienter med cirros bör undvika läkemedel och ämnen som kan skada levern.
   • Okontrollerad användning av droger, alkohol, nikotin och andra skadliga ämnen kan förvärra leverns tillstånd.

6. Levertransplantation:

   • Vid svår cirros som inte svarar på konservativ behandling kan levertransplantation krävas. Patienterna bör utredas och förberedas för transplantation.

7. Förebyggande av infektioner:

   • Patienter med cirros kan rekommenderas att vaccinera sig mot hepatit A och B för att förhindra ytterligare leverskador.

Det är viktigt att betona att behandlingen av levercirros kräver ett individuellt tillvägagångssätt och bör utföras under överinseende av en läkare. Patienter med levercirros bör följa alla rekommendationer och regelbundet konsultera en medicinsk specialist för att effektivt hantera sitt tillstånd.

Prognos

Levercirros har ofta en oförutsägbar prognos. Den beror på ett antal faktorer, såsom etiologi, skadans svårighetsgrad, förekomst av komplikationer, samtidiga sjukdomar, kroppstillstånd och behandlingens effektivitet.

Patienter som fortsätter att dricka alkohol, även i små mängder, har en mycket dålig prognos. Child-Turcotte-Pugh-klassificeringen används för att bedöma sjukdomens svårighetsgrad, kirurgisk risk och den övergripande prognosen baserat på kliniska och laboratoriedata.

Det anses allmänt att levercirros är irreversibel, men observationer hos patienter med hemokromatos och Wilsons sjukdom visar att fibros kan reverseras med behandling, så konceptet med irreversibilitet av levercirros har inte bevisats.

Levercirros fortskrider inte alltid; behandling kan stoppa dess fortsatta utveckling.

Utvecklingen av levertransplantationsmetoder har ökat kraven på att förutsäga förloppet av cirros: för att remittera en patient till operation i tid är det nödvändigt att känna till den mest exakta prognosen som möjligt.

Child-prognostikkriterierna (grupperna A, B och C) tar hänsyn till förekomsten av gulsot, ascites, encefalopati, serumalbuminnivå och näringskvalitet. Det möjliggör en ganska noggrann korttidsprognos. I det modifierade Child-Pugh-prognostiksystemet tas protrombinnivån och svårighetsgraden av de listade tecknen i punkter i beaktande istället för näringskvaliteten. Baserat på det totala antalet poäng tilldelas patienterna en av grupperna: A, B eller C, men litteraturdata är tvetydiga, eftersom bedömningen av tecken i punkter är godtycklig.

Det prognostiska indexet beräknas baserat på Cox proportionella hazardregressionsmodell. En ogynnsam prognos indikeras av en ökning av protrombintiden, betydande ascites, gastrointestinal blödning, högre ålder, dagligt högt alkoholintag, hög bilirubin- och hög alkalisk fosfatasaktivitet, lågt albumin och dålig näring.

I en stor studie som genomfördes i södra Italien var incidensen av dekompensation hos patienter med levercirros 10 % per år. Den första manifestationen av dekompensation var vanligtvis ascites. Vid dekompenserad cirros var 6-årsöverlevnaden 21 %. Signifikanta tecken på ökad risk för död var högre ålder, manligt kön, encefalopati, blödning, esofagusvaricer, ökad protrombintid, HBsAg- bäreri och naturligtvis hepatocellulärt karcinom.

Efter den första episoden av spontan bakteriell peritonit är 1-årsöverlevnaden för patienter med levercirros 30–45 %. Leverfunktionstester ger vanligtvis inte ytterligare prognostisk information jämfört med Child-kriteriesystemet, även om aminopyrin-andningstestet har visat sig vara användbart för patienter med alkoholrelaterad levercirros som tillhör Child-prognostiska grupperna A och B.

Prognostiskt värde av individuella faktorer:

1. Etiologi för cirros. Vid alkoholisk cirros ger fullständig avhållsamhet från alkohol en bättre prognos än vid kryptogen cirros.
2. Om orsaken till dekompensation är blödning, infektion eller alkoholkonsumtion är prognosen bättre än vid spontan dekompensation eftersom den provokerande faktorns verkan kan elimineras.
3. Behandlingseffektivitet. Om ingen förbättring sker inom 1 månad efter slutenvård är prognosen ogynnsam.
4. Gulsot, särskilt ihållande, är ett ogynnsamt prognostiskt tecken.
5. Neurologiska komplikationer. Betydelsen av dessa komplikationer beror på hur de uppstår. Således indikerar neurologiska störningar som utvecklas mot bakgrund av progressiv hepatocellulär insufficiens en dålig prognos, medan störningar som utvecklas långsamt och är associerade med portosystemisk shuntning lätt korrigeras genom att begränsa proteinintaget i kosten.
6. Ascites försämrar prognosen, särskilt om behandlingen kräver höga doser diuretika.
7. Leverstorlek: Ju större levern är, desto bättre prognos, eftersom fler fungerande celler behålls.
8. Blödning från esofagusvaricer. Tillsammans med bedömning av levercellernas funktion är det nödvändigt att fastställa svårighetsgraden av portalhypertension. Om levercellernas funktion bibehålls kommer patienten att kunna tolerera blödning tillfredsställande; om funktionen är nedsatt kan leverkoma med dödlig utgång utvecklas.
9. Biokemiska parametrar. Om serumalbuminnivån är under 2,5 g% är prognosen ogynnsam. Hyponatremi under 120 mmol/l, om den inte är associerad med diuretikabehandling, indikerar också en dålig prognos. Transaminasaktivitet och serumglobulinnivåer har inget prognostiskt värde.
10. Ihållande hypoprotrombinemi, åtföljd av spontan bildning av hematom och blåmärken, är ett dåligt prognostiskt tecken.
11. Ihållande arteriell hypotoni (systoliskt blodtryck under 100 mmHg) är ett dåligt prognostiskt tecken.
12. Histologiska förändringar i levern. Biopsi möjliggör bedömning av svårighetsgraden av nekros och inflammatorisk infiltration. Vid fettleverinfiltration är behandlingen vanligtvis effektiv.

[ 182 ], [ 183 ], [ 184 ]