Paclitaxel

Paklitaxel är ett läkemedel med antitumöregenskaper, som framställs semisyntetiskt från naturliga råvaror som erhålls från Taxus baccata, idegranen – ett rött träd från idegransfamiljen.

Dess huvudsakliga användningsområde är inom området för de läkemedel som förskrivs för kemoterapi till patienter med onkologiska sjukdomar. Detta antitumörmedel ingår i behandlingsregimer för maligna lesioner i lungor, struphuvud, slemhinnor i nasofarynx och munhåla, bröstcancer, äggstocksonkologi etc.

Detta läkemedel, som är en potent mitotisk hämmare, har en stimulerande effekt på de processer där dimera tubulinmolekyler är involverade i sammansättningen av mikrotubuli. Användningen av paklitaxel hjälper också till att stabilisera deras struktur och leder till en minskning av hastigheten för dynamisk omorganisation i interfasstadiet, vilket orsakar en störning av cellulär miotisk funktion. Som ett resultat av dess användning induceras förekomsten av onormala kluster som skapas av mikrotubuli under hela cellernas livscykel, och dessutom bildas flera stellatkluster av mikrotubuli under mitosen.

Vidare utveckling pågår av nya behandlingar och kombinatoriska funktioner för administrering av detta läkemedel, vilket är mycket lovande när det gäller att säkerställa hög individualisering av kemoterapi baserat på molekylärgenetisk typning av tumörbildningar.

[ 1 ], [ 2 ]

Indikationer Paclitaxel

Indikationer för användning av paklitaxel bestäms av dess höga grad av effektivitet som ett läkemedel bland de som används för att behandla alla typer av onkologi.

Det är därför lämpligt att använda det vid äggstockscancer. I detta fall ingår läkemedlet i första linjens behandling för en utbredd form av denna maligna lesion, eller för en kvarvarande tumörbildning som inte överstiger 1 centimeter. Dessutom används kombinationen av paklitaxel och cisplatin efter laparotomi. Äggstockscancer med andra linjens behandling innebär användning av läkemedlet i närvaro av metastaser och otillräcklig uppnådd terapeutisk effekt producerad med standardterapeutiska åtgärder.

Indikation för användning av paklitaxel kan vara förekomst av bröstcancer. Främst vid lesioner i lymfkörtlarna efter avslutad adjuvant behandling, standardkombinationsbehandling; om sjukdomen återfaller inom en sexmånadersperiod från det att adjuvant behandling påbörjades. Som andrahandsbehandling - vid metastatiska fenomen i bröstcancer i händelse av att de vidtagna standardbehandlingsåtgärderna har visat sig otillräckliga.

Vidare är motiveringen för att inkludera detta läkemedel i behandlingsregimen som andrahandsbehandling avsaknaden av den önskade effekten av liposomalt antracyklinbehandling i samband med Kaposis sarkom vid AIDS.

Paklitaxel är även indicerat för icke-småcellig lungcancer som förstahandsbehandling. Här ingår cystoplatin i kombinationen. Men läkemedlet förskrivs endast till de patienter som inte ska genomgå kirurgisk behandling och röntgenbehandling är inte planerad.

Andra fall där användning av paklitaxel kan vara motiverad inkluderar skivepitelcancer i nacke och huvud, övergångscellscancer i urinblåsan, maligna tumörer i matstrupen och leukemi.

Baserat på allt ovanstående blir det således uppenbart att indikationerna för användning av paklitaxel täcker ett betydande antal fall av onkologiska sjukdomar. I vart och ett av dem uppvisar läkemedlet en eller annan, men som regel ganska hög, grad av effektivitet som en del av komplex cancerbehandling.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Släpp formulär

Paklitaxel finns i form av ett koncentrat, som används för att bereda en lösning för efterföljande administrering genom intravenös infusion.

1 milliliter av läkemedlet innehåller 6 milligram paklitaxel. Förutom denna huvudsakliga aktiva komponent innehåller kompositionen olika hjälpämnen: kväve, vattenfri etanol, renat makrogolglycerolricinoleat.

Koncentratet finns i en flaska tillverkad av transparent hydrolytiskt glas av klass I. Flaskans kapacitet kan variera och är 5 respektive 16,7 milliliter. Flaskans propp är tillverkad av bromobutyl, ovanpå vilken ett aluminiumskal är rullat för att bilda ett lock, som har ett polypropenlock.

Flaskan placeras i en kartong, där tillverkaren också lägger ett vikt ark med bruksanvisning för läkemedlet Paclitaxel. När det gäller antalet flaskor i en sådan förpackning bör det noteras att det också skiljer sig åt i en viss variant. Så om du öppnar förpackningen hittar du bara en enda 30-milligramsflaska, som innehåller 5 ml av läkemedlet, eller, i en större förpackning, kan det finnas 10 flaskor med liknande kapacitet. Ett alternativ erbjuds också som 1 flaska per 100 mg - respektive 16,7 milliliter. Behandlingsregimen i vilken Paclitaxel används, den föreskrivna dosen, användningsfrekvensen kan vara olika och strikt individuell för varje specifik patient, på grund av vilket den ena eller andra formen av frisättning av läkemedlet kan vara den mest lämpliga.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Farmakodynamik

Farmakodynamik Paclitaxel manifesteras i läkemedlets farmakologiska antitumörverkan. Dess användning hämmar mitosprocesser och har även en cytotoxisk effekt. Genom att det kommer i kontakt med specifika beta-tubulin-mikrotubuli orsakar det störningar i proteinets depolymerisation, vilket är av avgörande betydelse.

Effekten av paklitaxel är att undertrycka den normala dynamiska omorganisationen av mikrotubuli-nätverket. Detta är avgörande när interfasen inträffar, och utan vilket cellerna inte kan fungera under mitosen.

Ett karakteristiskt drag för läkemedlets farmakologi är också att det leder till bildandet av flera centrioler i mitosfasen. Paklitaxel främjar bildandet av onormala buntar av mikrotubuli under hela cellcykelperioden, och under mitosen bildar de kluster som liknar stjärnor i sitt utseende - asters.

Farmakodynamik Paclitaxel kännetecknas också av hämning av hematopoetiska processer i benmärgen. Dessutom, vilket framgår av resultaten av experimentella studier, har läkemedlet embryotoxiska egenskaper och kan leda till en minskning av reproduktionsfunktionen.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Farmakokinetik

Kärnan i de processer som kännetecknar farmakokinetiken för Paclitaxel är följande.

Som ett resultat av intravenös administrering av läkemedlet börjar dess koncentration i blodplasman att minska, på ett sätt som överensstämmer med bifasisk kinetik.

För att fastställa de specifika farmakokinetiska egenskaperna hos paklitaxel genomfördes studier på processer som inträffade 3 respektive 24 timmar efter administrering. De använda doserna var 135 respektive 175 milligram per kvadratmeter. Baserat på de erhållna resultaten kunde man konstatera att med en ökning av dosen vid vilken infusionen utfördes, efter mer än 3 timmar, blev läkemedlets farmakokinetik icke-linjär. En 30-procentig ökning av dosen, dvs. från 135 till 175 mg/m², resulterade i en ökning av Cmax med 75 procent och AUC med 81.

Att genomföra flera upprepade behandlingskurer, vilket också konstaterats, orsakar inte en tendens till en kumulativ effekt i samband med att läkemedlet tas.

Dessutom fann man att paklitaxel binder till proteiner med 89–98 procent.

Paclitaxels farmakokinetik har hittills inte studerats tillräckligt. Tillgängliga data tyder endast på att det biotransformeras i levern, vilket resulterar i bildandet av hydroxylerade metaboliter. Läkemedlet lämnar kroppen med gallautsöndring.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Dosering och administrering

Administreringsmetoden och doseringen av paklitaxel regleras av ett antal praktiska riktlinjer som måste följas vid hantering av detta läkemedel.

Det bör noteras att behandlingsstadiet, då dess direkta administrering påbörjas, bör föregås av en viss förberedelseperiod, under vilken varje patient utan undantag som ordinerats paklitaxel måste genomgå premedicinering. Kärnan är att för att förhindra en allvarlig överkänslighetsreaktion används antihistaminer och glukokortikosteroidläkemedel, antagonister av H2-histaminreceptorer. Ett exempel på detta är att dexametason administreras i en dos av 20 milligram från 12 till 6 timmar före infusionen. Ett alternativ till dexametason kan vara difenhydramin (50 mg) eller ett annat läkemedel med liknande effekt. Och även från 30 minuter till en timme - intravenöst ranitidin 50 mg eller cimetidin i en mängd av 300 milligram.

Infusionslösningen bereds innan den faktiska administreringen av paklitaxel påbörjas.

För detta ändamål kombineras koncentratet med en 0,9 % natriumkloridlösning. En 5 % dextroslösning, dextros i en lösning med natriumklorid för injektioner, och dessutom Ringers lösning med en 5 % dextroslösning, vars slutkoncentration bör vara 0,3–1,2 mg/ml, är också tillåtna i kombination med läkemedlet.

Paklitaxel administreras genom intravenös infusion, där läkemedlet i en engångsdos på 135–175 mg/m² bör komma in i kroppen under en period av 3 till 24 timmar. Varje kur separeras från den föregående med ett uppehåll på minst 21 dagar. Läkemedlet används tills neutrofil- och blodvärdena är minst 1500/mcl respektive trombocyterna 100 000/mcl.

Behandling av Kaposis sarkom vid AIDS med detta läkemedel sker genom administrering av 100 mg/m2 under 3 timmar med 14 dagars uppehåll.

Administreringsmetoden och doseringen av detta antitumörmedel kan variera beroende på sjukdomshistoria, sjukdomens natur, stadium och svårighetsgrad hos varje enskild patient, samt faktorer som rör individuell tolerans mot komponenterna i paklitaxel.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Använd Paclitaxel under graviditet

Användningen av paklitaxel under graviditet bör väcka oro, åtminstone på grund av det faktum att trots läkemedlets bevisade effektivitet som ett sätt att bota många former av cancer, har för närvarande inte alla dess mekanismer i människokroppen studerats fullt ut. Och för en kvinna i en position där hennes kropp är särskilt sårbar får varje hot från yttre påverkan en betydelse upphöjd till n:te potens. Samma uttalande gäller för den framtida lilla människan som hon är ansvarig för.

Detta läkemedel, baserat på befintliga kriterier för bedömning av möjlig effekt på barnet under dess intrauterina utveckling (FDA), tilldelas kategori D. Detta innebär att paklitaxel, trots den bekräftade förekomsten av en risk för fostret, kan vara berättigat under en viss kombination av faktorer och omständigheter. Läkemedlet förskrivs endast när frågan gäller en gravid kvinnas liv och död eller om det finns en hög sannolikhet att de förväntade positiva förändringarna för henne, i minsta möjliga utsträckning, kan få negativa konsekvenser för fostret.

Eftersom läkemedlet har experimentellt bekräftade fostertoxiska och embryotoxiska egenskaper, förskrivs användning av paklitaxel under graviditet endast i undantagsfall. En kvinna bör använda tillförlitliga preventivmetoder under behandlingen, och under amning bör amning av barnet avbrytas under hela behandlingsperioden.

Kontra

Kontraindikationer för användning av paklitaxel kan först och främst orsakas av individuell överkänslighet både mot detta läkemedel och mot de läkemedel i vilkas doseringsform makrogolglycerolricinoleat förekommer.

Paklitaxel finns med i listan över läkemedel som bör uteslutas från behandlingsregimen för Kaposis sarkom, vilket kan förekomma vid AIDS, om antalet neutrofiler som registreras under behandlingen inte är större än 1000/μl.

En annan sak att notera angående den initiala mängden neutrofiler som finns är att om de inte når 1500/μl i solida tumörer, placerar detta faktum läkemedlet i kategorin oacceptabelt för användning vid behandling.

Paklitaxel kan användas med alla möjliga försiktighetsåtgärder om trombocytopenin är mindre än 100 000/μl. Om dess kvantitativa indikator är under den nedre gränsen på 1500/μl är läkemedlet definitivt kontraindicerat.

Det är förbjudet vid leversvikt, svår hjärtischemi, arytmi och hjärtinfarkt som inträffat mindre än sex månader tidigare.

Det rekommenderas också att avstå från att använda paklitaxel under graviditet, amning och amning.

Det finns också vissa fall som inte är direkta kontraindikationer, men som kräver ökad uppmärksamhet vid användning av paklitaxel. Dessa är kronisk hjärtsvikt, angina, hjärtrytmrubbningar. Detta inkluderar också ett antal infektionssjukdomar.

Liksom alla andra läkemedel har Paclitaxel sina styrkor och svagheter, och uppvisar en aggressiv radikal effekt, vilket är det som utmärker många av de läkemedel som används i anticancerbehandling. Men samtidigt är priset för den effektivitet som uppnås på detta sätt ofta alla möjliga negativa biverkningar. Därför finns det kontraindikationer för användningen av Paclitaxel och särskilda instruktioner som syftar till att förebygga och minska risken för alla möjliga åtföljande negativa fenomen.

[ 21 ], [ 22 ]

Bieffekter Paclitaxel

Frekvensen och svårighetsgraden av paklitaxels biverkningar bestäms till stor del av det faktum att de är dosberoende.

Under de första timmarna efter att läkemedlet har administrerats kan en allergisk reaktion utvecklas, såsom bronkospasm, sänkt blodtryck, ansiktsrodnad, bröstsmärtor och hudutslag.

De organ i människokroppen som deltar i processer relaterade till utförandet av den hematopoetiska funktionen kan visa sin specifika reaktion på användningen av läkemedlet i form av utveckling av anemi, trombocytopeni och neutropeni. Den viktigaste faktorn för att begränsa dosökningen är att användningen av ökade doser hämmar benmärgsfunktionen, vilket med sin toxiska effekt särskilt påverkar granulocytbakterien. Nivån av neutrofiler når sin lägsta punkt under tidsperioden från den 8:e till den 11:e dagen, med efterföljande normalisering efter en treveckorsperiod.

Karakteristiska symtom under behandling med paklitaxel är inneboende i det kardiovaskulära systemet. Biverkningar visar sig som uppkomsten av ogynnsamma dynamikförändringar i artärtrycket, främst med en tendens till dess minskning. En ökning av blodtrycket observeras i sällsynta fall. Resultatet av läkemedelsadministreringen kan vara ökad hjärtfrekvens, bradykardi, fenomenet atrioventrikulärt block, utveckling av vaskulär trombos och tromboflebit. Förändringar i hjärtfrekvensindikatorerna på elektrokardiogrammet noteras.

På grund av läkemedlets aktiva verkan i kroppen attackeras centrala nervsystemet av det. Detta uppträder huvudsakligen som parestesi. I sällsynta fall förekommer fall av grand mal-typ, utveckling av ataxi, encefalopati, synnedsättning och autonom neuropati. Den senare orsakar i sin tur ofta paralytisk tarmobstruktion och ortostatisk hypotoni.

Paklitaxel kan påverka leverfunktionen negativt, vilket resulterar i förhöjda nivåer av levertransaminaser (främst ASAT), alkaliskt fosfatas och bilirubin i serum. Hepatisk encefalopati och hepatonekros kan förekomma.

Andningssystemet reagerar på läkemedlets verkan med lungfibros, interstitiell lunginflammation och uppkomst av lungemboli. När paklitaxel används samtidigt med strålbehandling finns det en ökad risk för att strålningspneumonit kan utvecklas.

De resulterande dysfunktionerna i matsmältningssystemet återspeglas i illamående, kräkningar, diarré, förstoppning och utveckling av anorexi.

Det muskuloskeletala systemet kan också påverkas av biverkningar, vilket manifesterar sig i muskelvärk och ledvärk.

Biverkningar av paklitaxel kan påverka olika organ och system i kroppen och få ganska allvarliga konsekvenser. Därför är det mycket viktigt att läkemedlet används under medicinsk övervakning och med noggrann efterlevnad av en noggrant vald dosering, vilket leder till maximalt möjliga positiva resultat och samtidigt har minsta möjliga negativa inverkan på patientens tillstånd.

Överdos

För att bestämma den optimala behandlingen och de erforderliga doserna av paklitaxel för varje specifik patient används information i särskild medicinsk referenslitteratur. Den medicinska specialistens uppgift i detta avseende är att välja den lägsta möjliga dosen, vilket bidrar till att uppnå positiva framsteg i läkningsprocessen och samtidigt förhindra uppkomsten av negativa konsekvenser som kan uppstå om den erforderliga optimala mängden läkemedel överskrids.

Vid administrering av orimligt höga doser kännetecknas en överdos av en viss lista över symtomatiska manifestationer.

När läkemedlet kommer in i människokroppen i stora mängder orsakar det en signifikant minskning av aktiviteten hos processer som är associerade med benmärgens hematopoetiska funktion.

Det centrala nervsystemet påverkas också, och dess reaktion är utvecklingen av perifer neuropati.

Förekomsten av mukosit observeras, där inflammatoriska processer utvecklas i slemhinnorna i olika inre organ, och deras sårbildning uppstår också.

För att undvika sådana negativa konsekvenser av överdosering bör patientens tillstånd ständigt övervakas av en läkare under hela behandlingsperioden då paklitaxel används. Särskild uppmärksamhet bör ägnas åt antalet neutrofiler i blodet. Om deras värden är lägre än 500/mm3 i mer än en vecka, eller om perifer neutropeni är allvarlig, bör efterföljande kurer genomföras med en 20-procentig dosreduktion.

Överdosering av paklitaxel kräver ingen specifik behandling, all behandling är symptomatisk. Det finns för närvarande ingen motgift mot läkemedlet.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Interaktioner med andra droger

Baserat på studier av interaktionen mellan paklitaxel och andra läkemedel kan man konstatera att när paklitaxel och cisplatin administreras efter varandra, är den myelotoxiska effekten mer uttalad när de infunderas i följd - först cisplatin, följt av paklitaxel. Den totala clearance av det senare i detta avseende kännetecknades av en minskning av medelvärdena på cirka 20 %.

När cimetidin administrerades före läkemedelsinfusion var genomsnittlig total clearance av paklitaxel oförändrad.

In vivo- och in vitro-data kan indikera att paklitaxels metaboliska processer hämmas i kombination med läkemedel som hämmar mikrosomal oxidation, nämligen: verapamil, diazepam, ketokonazol, kinidin, ciklosporin, cimetidin, etc.

I fall där användningen av läkemedlet åtföljs av samtidig inkludering av dexametason, ranitidin och difenhydramin i behandlingsregimen, påverkar detta inte på något sätt dess bindning till proteiner i blodplasman.

Interaktioner mellan paklitaxel och andra läkemedel kan, beroende på vilka kombinationer som bildas, antingen förstärka eller minska svårighetsgraden av vissa aspekter av dess användning. I vissa fall kan detta bidra till att uppnå en bättre terapeutisk effekt av läkemedlet, och i andra fall leda till en minskad effektivitet av dess användning. Alla dessa faktorer måste beaktas vid utarbetandet av en rationell behandlingsplan.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Förvaringsförhållanden

Läkemedlet är ett potent läkemedel och tillhör därför, enligt kriterierna för särskilda förhållanden under vilka läkemedel måste förvaras, grupp B. Detta innebär att förvaringsförhållandena för Paclitaxel i första hand kräver särskilda försiktighetsåtgärder och att det måste förvaras separat från alla andra läkemedel.

Det är omöjligt att ignorera en sådan specifik egenskap som det faktum att vissa av komponenterna som ingår i paklitaxel kan orsaka extraktion av di-2-hexylftalat (DEHP) från mjukgjorda behållare gjorda av polyvinylklorid. Och ju längre läkemedlet förvaras i en sådan behållare, desto mer ökar dess koncentration i lösningen, och följaktligen tvättas DEHP ut i allt högre grad. Baserat på detta är det nödvändigt att använda utrustning som inte använder polyvinylklorid, både för lagring och användning för administrering av läkemedlet.

Förvaringsförhållandena för paklitaxel skiljer sig i övrigt i princip inte mycket från de grundläggande regler och principer som måste följas vid hantering av många läkemedel. Detta gäller främst behovet av att säkerställa lämplig temperatur (i detta fall 25 grader Celsius) och att undvika exponering för ljus. Det är också traditionellt att rekommendera att förvara läkemedel där de inte kan komma i händerna på barn.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Hållbarhetstid

Läkemedlets hållbarhet är 2 år från tillverkningsdatumet som anges på förpackningen. Paklitaxel ska inte användas efter utgångsdatumet.