Primär hyperparatyreoidism

Primär hyperparatyreoidism kan förekomma i alla åldrar, men barn blir sällan sjuka. Ärftliga former av sjukdomen uppträder vanligtvis i barndomen, tonåren och ung vuxen ålder.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Epidemiologi

Begreppet sjukdomens prevalens förändrades dramatiskt i början av 1970-talet, då automatiska biokemiska blodanalysatorer introducerades i allmänmedicinsk praxis i USA och sedan i Västeuropa, och nivån av totalt kalcium i blodet inkluderades i de obligatoriska komponenterna i regelbundna laboratorietester av alla öppenvårdspatienter och sjukhuspatienter av hälso- och sjukvårdssystemen i dessa länder. Denna innovativa laboratorie- och diagnostiska metod ledde till den oväntade upptäckten av ett stort antal till synes "asymtomatiska" patienter med primär hyperparatyreoidism, som knappast skulle ha diagnostiserats på vanligt kliniskt sätt. Incidensen ökade 5 gånger under flera år, och sjukdomsbegreppet, traditionellt åtföljt av allvarliga destruktiva förändringar i ben, njursten, psykiska och gastrointestinala komplikationer, förändrades dramatiskt. Det blev tydligt att sjukdomen har en lång period av latent lågsymtomatiskt förlopp, och patologins struktur domineras av raderade subkliniska former.

Varje år i världens utvecklade länder identifieras tiotusentals (i USA - 100 000) nya patienter med hyperparatyreoidism, varav de flesta genomgår kirurgisk behandling.

En sådan hög incidensgrad förklarades av effekten av att "fånga" tidigare ackumulerade fall av sjukdomen med låga symtom i befolkningen. Vid 1990-talet började incidensgraden minska, men i länder där blodkalciumscreeningsystemet infördes senare upprepades situationen med en epidemiskt ökande incidensgrad (till exempel i Peking, Kina). Den nuvarande incidensgraden, uppskattad genom en storskalig epidemiologisk studie i Rochester (Minnesota, USA), visar en minskning av incidensen från 75 till 21 fall per 100 000 invånare, förklarad av "utspolning" av tidigare ackumulerade fall av sjukdomen.

En nyligen genomförd detaljerad studie av incidensen av primär hyperparatyreoidism hos kvinnor i åldern 55–75 år i Europa fann dock en fortfarande hög incidens på 21 per 1 000, vilket motsvarar 3 fall per 1 000 i den allmänna befolkningen.

Inte mindre intressanta är data från obduktionsstudier av bisköldkörtlar hos personer som dött av olika orsaker. Frekvensen av morfologiska förändringar motsvarande olika former av hyperparatyreoidism är 5–10 % av alla obduktioner.

Flera faktorer diskuteras som kan påverka den förändrade incidensen av primär hyperparatyreoidism. Bland dem finns den oväntat höga incidensen av D-vitaminbrist hos personer, särskilt äldre (även i sydeuropeiska länder), vilket mildrar hyperkalcemi (ökar antalet så kallade normokalcemiska fall av primär hyperparatyreoidism) men leder till allvarligare kliniska manifestationer av sjukdomen.

Andra orsaker inkluderar eventuell påverkan av joniserande strålning, vilket kan orsaka en ökning av sjukligheten efter en latent period på 30–40 år (till exempel på grund av olyckor orsakade av människan, inklusive konsekvenserna av Tjernobylkatastrofen, kärnvapenprovtagning och terapeutisk strålning i barndomen).

Sociala faktorer inkluderar ett underutvecklat system för laboratoriescreening för hyperkalcemi i länder med ineffektiva ekonomier och eftersatta hälsovårdssystem, samt en minskning av sjukvårdskostnaderna i utvecklade länder. I Västeuropa sker således en gradvis övergång från total biokemisk screening av kalcium i blodet, och det undersöks vid misstanke om metabola störningar. Å andra sidan ägnas allt större uppmärksamhet åt screening för osteoporos hos äldre personer, vilket oundvikligen leder till att ett stort antal nya patienter i denna gemensamma riskgrupp identifieras.

En intressant bekräftelse på att den verkliga incidensen förändras lite över tid är det nyligen genomförda arbetet av sydkoreanska forskare som identifierade bisköldkörteladenom som ett tillfälligt fynd (parathyroid incidentalom) hos 0,4% av 6469 patienter som undersöktes med sonografi och nålbiopsi på grund av förekomsten av sköldkörtelnoduler.

Ukraina, där upptäcktsgraden av primär hyperparatyreoidism fortfarande inte överstiger 150–200 fall per år per 46 miljoner invånare, står således inför behovet av att radikalt förändra attityden till problemet, införa storskalig screening av hyperkalcemifall och öka kunskapsnivån hos läkare inom alla grenar av medicinen om primär hyperparatyreoidism.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Orsaker primär hyperparatyreoidism

Källan till ökad syntes och utsöndring av bisköldkörtelhormon vid primär hyperparatyreoidism är en eller flera patologiskt förändrade bisköldkörtlar. I 80 % av fallen är sådan patologi en enda sporadiskt förekommande godartad tumör - adenom i bisköldkörteln. Hyperplasi av bisköldkörtlarna, som vanligtvis drabbar alla körtlar (dock inte alltid samtidigt), förekommer i 15–20 % av fallen. I 3–10 % av fallen (enligt data från olika kliniska serier) kan orsaken till primär hyperparatyreoidism vara multipla adenom (i 99 % - dubbla), som tillsammans med hyperplasi i bisköldkörtlarna bildar en grupp av den så kallade multiglandulära formen av sjukdomen. Många författare ifrågasätter för närvarande en så hög frekvens eller till och med själva sannolikheten för förekomsten av multipla adenom i bisköldkörtlarna och menar att det är praktiskt taget omöjligt att tillförlitligt skilja adenom från hyperplasi.

Även användningen av genetiska markörer, principen om adenoms monoklonalitet och ett komplex av differentiella makroskopiska och histologiska kriterier tillåter inte att skilja mellan adenom och hyperplasi om en del av normal, oförändrad bisköldkörtel inte samtidigt finns i preparatet. I de flesta fall är multiglandulära bisköldkörtellesioner ärftlig familjepatologi som passar in i ett av de kända genetiska syndromen eller inte har en tydlig syndromisk grund.

I sällsynta fall (<1 % eller 2–5 % i kliniskt diagnostiserade fall, vilket främst är fallet i länder där screening för hyperkalcemi inte är tillgänglig) orsakas hyperparatyreoidism av bisköldkörtelcancer.

Den patomorfologiska klassificeringen av tumörer och tumörliknande formationer av bisköldkörtlarna är baserad på den internationella histologiska klassificeringen av endokrina tumörer som rekommenderas av Världshälsoorganisationen och identifierar följande patologiska varianter av dessa körtlar:

1. Adenom:
   • huvudcellsadenom (huvudcellsadenom);
   • onkocytom;
   • adenom med vakuoliserade celler;
   • lipoadenom.
2. Atypiskt adenom.
3. Karcinom (cancer) i bisköldkörteln.
4. Tumörliknande lesioner:
   • primär huvudcellshyperplasi;
   • primär hyperplasi av vakuoliserade celler;
   • hyperplasi i samband med tertiär hyperparatyreoidism.
5. Cystor.
6. Bisköldkörtelsjukdom.
7. Sekundära tumörer.
8. Oklassificerbara tumörer.

Typiska varianter av den patomorfologiska bilden av lesioner i bisköldkörtlarna vid primär hyperparatyreoidism presenteras i figur 6.1-6.6 med en kort beskrivning av den histologiska strukturen.

En sällsynt orsak till primär hyperparatyreoidism är en bisköldkörtelcysta. Som regel motsvarar en sådan patologi, kliniskt och laboratoriemässigt, asymptomatisk eller mild hyperparatyreoidism; ultraljud avslöjar en anekoisk formation intill sköldkörteln. Vid differentialdiagnostisk punktionsbiopsi bör läkaren uppmärksammas på absolut transparent (kristallvatten - klart vatten) aspirationsvätska, vilket inte sker vid punktering av sköldkörtelns lymfkörtlar, där den cystiska vätskan har en gulbrun, blodig eller kolloidal karaktär. En analys av aspiratet för innehållet av bisköldkörtelhormon kan hjälpa till att ställa en diagnos; vid bisköldkörtelcystor kommer det att vara kraftigt förhöjt även jämfört med patientens blod.

Överdriven, otillräcklig i förhållande till nivån av extracellulärt kalcium, utsöndring av paratyreoideahormon från bisköldkörtlarna, vilket ligger till grund för primär hyperparatyreoidism, orsakas antingen av en störning (minskning) av bisköldkörtelcellernas känslighet för den normala kalciumnivån i blodet, eller av en absolut ökning av massan och antalet utsöndrande celler. Den andra mekanismen är mer karakteristisk för hyperplasi i bisköldkörtlarna, den första är mycket mer universell och förklarar hyperproduktionen av bisköldkörtelhormon av både adenom och vissa fall av körtelhyperplasi. Denna upptäckt gjordes för drygt tio år sedan, när Kifor et al. 1996 visade att det specifika G-proteinet i bisköldkörtelcellmembranet, associerat med den kalciumkänsliga receptorn, uttrycks dubbelt så mycket i adenomceller jämfört med den normala bisköldkörteln. Detta leder i sin tur till en mycket högre koncentration av extracellulärt Ca++, vilket är nödvändigt för att hämma produktionen av bisköldkörtelhormon. Orsakerna till denna anomali är huvudsakligen genetiska.

Trots den medicinska genetikens uppenbara framgångar är etiologin för de flesta fall av primär hyperparatyreoidism fortfarande okänd. Flera grupper av genetiska sjukdomar som leder till primär hyperparatyreoidism eller är nära förknippade med dess utveckling har upptäckts.

De mest studerade genetiska baserna är de för ärftliga syndromiska varianter av primär hyperparatyreoidism: multipla endokrina neoplasisyndrom - MEN 1 eller MEN 2a, hyperparatyreoidism-käktumörsyndrom (HPT-JT).

Familjär isolerad hyperparatyreoidism (FIHPT) och en speciell form av isolerad familjär hyperparatyreoidism, autosomalt dominant mild hyperparatyreoidism eller familjär hyperkalcemi med hyperkalciuri (ADMH), har en genetisk grund.

Familjär hypokalciurisk hyperkalcemi (FHH) och neonatal svår hyperparatyreoidism (NSHPT) är också ärftliga syndrom associerade med en mutation i genen som kodar för kalciumsensorn (CASR) på kromosom 3. Homozygota patienter utvecklar svår neonatal hyperparatyreoidism, vilket leder till döden på grund av hyperkalcemi under de första levnadsveckorna om inte akut total paratyreoidektomi utförs. Heterozygota patienter utvecklar familjär benign hypokalciurisk hyperkalcemi, vilken måste differentieras från primär hyperparatyreoidism. Det är vanligtvis inte livshotande och har liten inverkan på patienternas välbefinnande. Kirurgi är inte indicerat för denna variant av ärftlig sjukdom.

MEN 1-syndrom, även känt som Wermers syndrom, är en genetiskt medierad ärftlig tumörlesion i flera endokrina organ (främst bisköldkörtlarna, hypofysen, endokrina pankreasceller), vars orsak är en inaktiverande mutation av MEN 1-genen. Denna gen är lokaliserad i kromosom llql3, innehåller 10 exoner och kodar för meninproteinet, vilket är en tumörsuppressor av neuroektodermalt ursprung. Samtidigt har en liknande mutation i somatiska celler bevisats spela en viktig roll i förekomsten av sporadiska (icke-ärftliga) fall av endokrin neoplasi (21 % av bisköldkörteladenom, 33 % av gastrinom, 17 % av insulinom, 36 % av bronkialkarcinoider), vilket kan indikera en ganska hög universalitet av denna genetiska mekanism.

MEN 2a-syndrom, även kallat Sipple-syndrom, involverar sköldkörteln (medullär C-cellskarcinom), binjuremärgen (feokromocytom) och bisköldkörtlarna (främst hyperplasi eller adenom i 1-2 körtlar). Syndromet orsakas av en aktiverande mutation i könslinjen av Ret-proto-onkogenen på kromosom 10.

En germlinemutation av HRPT2-genen, lokaliserad på kromosomarm lq, är ansvarig för HPT-JT-syndrom, medan familjär isolerad hyperparatyreoidism (FIHPT) är en genetiskt heterogen sjukdom.

För ett antal bisköldkörteladenom är orsaken till deras utveckling överdriven syntes av celldelningsregulatorn - cyklin D1. Patologin är baserad på klonal kromosomal inversion, där den 6'-reglerande regionen av bisköldkörtelhormongenen (normalt är den belägen i kromosomposition lip 15) överförs till platsen för den kodande regionen av onkogenen för bisköldkörteladenom 1 (PRADl/cyklin D1), belägen i position llql3. Sådan omorganisering orsakar överuttryck av genen och cyklin D1, vilket är ansvarigt för störningar i cellcykeln och utveckling av bisköldkörteladenom, såväl som vissa andra tumörer. Överdriven expression av onkogenen PRAD1 detekteras i 18-39% av bisköldkörteladenom.

För mer än en fjärdedel av alla bisköldkörteladenom anses den karakteristiska orsaken vara förlusten av vissa tumörsuppressorgener associerade med förlust av heterozygositet på kromosomarmarna lp, 6q, lip, llq och 15q, men involvering av den välkända tumörsuppressorgenen p53 har endast noterats i ett fåtal bisköldkörtelcancer.

För bisköldkörtelcancer är ett karakteristiskt, men inte 100 % genetiskt bevisat, deletion eller inaktivering av retinoblastomgenen (RB-genen), numera erkänt som ett viktigt differential- och prognostiskt diagnostiskt kriterium. Dessutom noteras en hög risk för att utveckla bisköldkörtelcancer – 15 % – vid syndromet "hyperparatyreoidism-mandibulär tumör" (HPT-JT).

Hypotesen att den huvudsakliga orsaken till bisköldkörteladenom är en mutation i kalciumreceptorgenen (CASR-genen) är fortfarande kontroversiell, eftersom den bekräftas av mindre än 10 % av tumörerna. Samtidigt är mutationer som främst påverkar den cytoplasmatiska delen av detta receptorprotein i svansen ansvariga för ADMH-, FHH- och NSHPT-syndrom, varav det sistnämnda är det allvarligaste och blir dödligt för nyfödda.

Polymorfism eller mutationer i vitamin D-receptorgenen (VDR-genen) verkar vara av betydande betydelse i etiologin för primär hyperparatyreoidism. Avvikelser i vitamin D-receptorkoncentrationer har hittats i adenom jämfört med normal bisköldkörtelvävnad. Hos 60 % av postmenopausala kvinnor med primär hyperparatyreoidism är genuttrycket försvagat jämfört med kontrollgruppen.

Ingen av de genetiska markörerna för hyperparatyreoidism kan hjälpa till att skilja adenom från hyperplasi i bisköldkörteln, eftersom liknande genetiska förändringar finns i både den första och andra varianten av sjukdomen.

Vidare fann man ingen tydlig korrelation mellan adenommassa och svårighetsgraden av hyperparatyreoidism.

Joniserande strålning spelar en viss roll i etiologin för primär hyperparatyreoidism. Detta noterades först i en studie av strålningsinducerad sköldkörtelcancer hos individer som fick terapeutisk bestrålning i barndomen. Den latenta perioden är längre än för sköldkörtelcancer och är 20–45 år. Minst 15–20 % av patienterna med primär hyperparatyreoidism har tidigare bestrålning. En analys av ett stort antal sådana patienter (2555 personer) med en långvarig uppföljningsperiod (36 år) gjorde det möjligt att fastställa ett dosberoende samband med bestrålning, med en signifikant ökning av den relativa risken för sjukdomen (från 0,11 cGy) och ingen effekt av kön eller ålder vid tidpunkten för sjukdomen.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Symtom primär hyperparatyreoidism

Under det första decenniet av medveten studie av kliniska fall av primär hyperparatyreoidism observerades fibrocystisk osteit hos nästan alla patienter, vilket ansågs vara den huvudsakliga och kanske den enda specifika manifestationen av sjukdomen. Som redan antytts i den historiska essän om primär hyperparatyreoidism, trodde forskare i början av 1900-talet att benförstöring var primär och först då ledde till sekundär kompensatorisk hyperplasi av bisköldkörtlarna. Först 1934 noterade F. Albright att 80 % av patienterna med fibrocystisk osteit har njurskador i form av urolithiasis eller nefrokalcinos. Med hjälp av denna auktoritativa forskare blev urolithiasis under de kommande 20-30 åren det definierande symptomet på primär hyperparatyreoidism. Senare, 1946, spårades sambandet mellan primär hyperparatyreoidism och magsår och tolvfingertarm. En frekvent kombination av sjukdomen med gikt (på grund av en ökning av koncentrationen av urinsyra i blodet) och pseudogikt (på grund av avsättning av kalciumfosfatkristaller) fastställdes också.

År 1957 sammanfattade WS Goer de kända kliniska symtomen på primär hyperparatyreoidism och var den förste som föreslog en kortfattad mnemonisk beskrivning av sjukdomens manifestationer i form av triaden "stenar, ben och buksstön", senare kompletterad med en annan komponent - psykiska störningar, som i originalet fick ett rimlande ljud: "stenar, ben, buksstön och psykiska stön".

Symtom på primär hyperparatyreoidism passar idag sällan in i ett sådant schema. Suddiga kliniska former blir dominerande, även om urolitiasis fortfarande förekommer hos cirka 30–50 % av patienterna. Gallstenssjukdom förekommer ganska ofta som en samtidig sjukdom (cirka 5–10 % av fallen). Enligt amerikanska författare, av 197 undersökta patienter med primär hyperparatyreoidism, förekom således urolitiasis i 51 % av fallen och radiologiska tecken på benskada i 24 %. I slutet av 90-talet av förra seklet hade endast 20 % nefrolitiasis, och benengagemang blev mycket sällsynt.

Även i länder där screening för hyperkalcemi och primär hyperparatyreoidism är låg (inklusive Ukraina) uppvisar patienter allt sällan uttalade symtom med allvarliga skelettskador, urolithiasis, gastrointestinala manifestationer, neuromuskulära och psykiska störningar.

En kraftig ökning av sjukdomens upptäcktsfrekvens med början av en utbredd användning i utvecklade länder av biokemiska blodprover på automatiska analysatorer ledde till att kliniskt uttryckta fall av primär hyperparatyreoidism "tvättades ut", vilket i sin tur förändrade klinikstrukturen för nya patienter mot en enorm övervikt av asymptomatiska eller symtomfria former (från 10–20 % före införandet av hyperkalcemiscreening till 80–95 % av sådana patienter under de senaste två decennierna). I detta avseende har intresset för beskrivningen av den kliniska bilden av sjukdomen i modern litteratur avsevärt försvagats. Storskaliga monografier som ägnas åt primär hyperparatyreoidism berör bara kortfattat frågan om kliniska symtom. Tyngdpunkten i dem ligger på behovet av inte selektiv (om sjukdomen misstänks), utan en kontinuerlig undersökning av befolkningen genom att regelbundet bestämma kalciumnivån i blodet.

Samtidigt kan man anta att kliniskt inriktade metoder för diagnos av primär hyperparatyreoidism kommer att vara relevanta under lång tid, med tanke på begränsad finansiering av medicinska projekt i utvecklingsländer. Därför kommer kunskap om möjliga manifestationer av sjukdomen att ge otvivelaktiga fördelar både ur diagnostisk och differentialdiagnostisk synvinkel, och ur synvinkeln att förutsäga utvecklingen av vissa patologiska tillstånd i samband med primär hyperparatyreoidism.

Endast förändringar i skelettet har ett direkt samband med den patologiska effekten av överskott av bisköldkörtelhormon - systemisk osteoporos och subperiosteal resorption av långa ben, vilket åtföljs av en minskning av skelettstyrkan, en ökad tendens till frakturer och bensmärta. Bisköldkörtelhormonets verkan på njurtubuli kan leda till en minskning av njurfunktionen även i frånvaro av urolithiasis. Möjligheten till en direkt effekt av bisköldkörtelhormon på hjärtmuskeln, vilket orsakar hypertoni, vänsterkammarhypertrofi och hjärtsvikt, diskuteras också. Båda de senare syndromen (njur- och hjärtsyndrom) studeras för närvarande noggrant i samband med reversibiliteten av dessa förändringar efter botning av hyperparatyreoidism, men kontrollerade randomiserade studier har ännu inte genomförts.

De återstående symtomen är huvudsakligen av indirekt (genom hyperkalcemi) ursprung. Dessa inkluderar processer för bildandet av kalciumavlagringar (förkalkning av parenkymorgan, kärl, hornhinna, mjukvävnader) och stenar i njurarna, gallgångarna och pankreasgångarna, effekten av ökade koncentrationer av extracellulärt kalcium på neuromuskulär ledning, muskelkontraktilitet, utsöndring av matsmältningskörtlar och många andra fysiologiska processer (se avsnitten "Kalciummetabolismens fysiologi", "Etiologi och patogenes av primär hyperparatyreoidism").

Symtom och besvär som kan förekomma hos patienter med primär hyperparatyreoidism

Urin

• Polyuri, smärta i nedre delen av ryggen, njurkolik, hematuri

Muskuloskeletala

• Smärta i skelettet, särskilt i de långa rörformiga benen, smärta i lederna, deras svullnad, tendens till frakturer, patologiska frakturer i benen (radius, lårbenshals, nyckelben, överarmsben etc.).

Matsmältningssystemet

• Anorexi, illamående (i svåra fall - kräkningar), dyspepsi, förstoppning, buksmärtor

Psykoneurologisk

• Depression, svaghet, trötthet, apati, letargi, förvirring av varierande svårighetsgrad, psykos

Kardiovaskulära

• Arteriell hypertoni, bradykardi, arytmi

Många patienter kanske inte uppvisar specifika besvär nu, inte ens när de tillfrågas. Vissa patienter bedömer sitt tillstånd endast retrospektivt, efter framgångsrik kirurgisk behandling av primär hyperparatyreoidism, och noterar att de har förvärvat en "ny, bättre livskvalitet" som består av många komponenter: större vital aktivitet, högre fysisk prestation, en positiv inställning till livet, förbättrat minne, försvinnande av ledstelhet och muskelsvaghet, etc. Vägledande är de arbeten som bygger på principerna för evidensbaserad medicin, som använder subtila verktyg för att bedöma patienters psykologiska och emotionella tillstånd (det mest populära frågeformuläret för psykosocialt välbefinnande - SF-36 och en detaljerad skala för att bedöma psykosomatiska symtom - SCL-90R).

De visade övertygande att efter kirurgisk behandling av primär hyperparatyreoidism sker signifikanta positiva förändringar i livskvaliteten, minskad smärta, ökad vitalitet och andra positiva förändringar under en viss tidsperiod (från 6 månader till 2 år), vilket patienten sällan kan beskriva på egen hand. I kontrollgrupperna av patienter under observation inträffade inga sådana förändringar.

Studier som undersökt dynamiken i tillståndet hos obehandlade patienter noterar en gradvis progression av besvär eller deras uppkomst under 10 års observation. En studie registrerade tydliga indikationer för kirurgisk behandling hos 26 % av patienterna och dödsfall av olika orsaker hos 24 %. En annan långsiktig prospektiv studie av förloppet av milda former av hyperparatyreoidism fann sjukdomsprogression hos 24 %, uppkomst av nya stenar i urinvägarna, hyperkalcemiska kriser och behov av akut paratyreoidektomi. Ett stort antal studier visar en stadig progression av minskad bentäthet med ökande sjukdomsvaraktighet, oavsett initialt tillstånd, kön och ålder.

Ackumuleringen av sådan data har lett till en förståelse för behovet av att utveckla en konsensus om indikationerna för kirurgisk behandling av asymptomatiska kliniska former av primär hyperparatyreoidism. Sådana konsensus under ledning av US National Institutes of Health (NIH) har antagits och ändrats tre gånger sedan 1991 (den senaste revideringen var 2009). Kärnan i dessa rekommendationer kokar ner till försök att objektivisera indikationerna för kirurgi vid latenta former av sjukdomen, baserat på kriterier som svårighetsgraden av hyperkalcemi, svårighetsgraden av osteoporos, njurfunktionsnedsättning, förekomst av urolithiasis, patienternas ålder (mindre än eller mer än 50 år) och deras engagemang för noggrann medicinsk övervakning. Detta kommer att diskuteras i avsnittet om kirurgisk behandling av primär hyperparatyreoidism. Dessutom visar en grundlig studie av patienternas psykoneurologiska tillstånd förekomsten av sådana "mindre" symtom hos nästan alla patienter, vilket gör konceptet med en asymptomatisk variant av sjukdomen inte helt giltigt.

Njurmanifestationer av sjukdomen är fortfarande bland de mest återkommande kliniska symtomen, även om deras svårighetsgrad och frekvens minskar. Det är fortfarande oförklarligt varför njursten inte bildas hos vissa patienter med en lång historia av hyperparatyreoidism, liksom bristen på korrelation mellan svårighetsgraden av hyperparatyreoidism, svårighetsgraden av hyperkalciuri och förekomsten av urolithiasis. Bildningen av njursten underlättas av tubulär acidos, som uppstår på grund av ökad utsöndring av bikarbonat under inverkan av bisköldkörtelhormon. Förutom anatomiska förändringar i njurarna (stenbildning, nefrokalcinos, sekundärt krympt njure på grund av kronisk pyelonefrit mot bakgrund av långvarig urolithiasis), kännetecknas primär hyperparatyreoidism också av funktionella förändringar som utvecklas allt eftersom hyperparatyreoidismen fortskrider, vilket resulterar i kronisk njursvikt och huvudsakligen är förknippad med skador på de proximala njurtubuli. Typiska manifestationer av funktionella njursjukdomar är proximal tubulär acidos typ 2, amino- och glukosuri och polyuri.

Paratyreoideahormonets verkan på benen, som tidigare ansågs vara den enda manifestationen av primär hyperparatyreoidism, kan uppvisa destruktiva konsekvenser hos patienter med mycket svår och långvarig primär hyperparatyreoidism, även om det blir alltmer sällsynt i form av den klassiska formen av fibrocystisk osteit. Enligt utländska författare, om frekvensen av detta syndrom översteg 80 % på 1800-talet, så minskade den på 50-talet till 50 %, på 70-talet till 9 %, och i kalciumscreeningens era - nästan till noll. Det är extremt sällsynt att nu se en detaljerad radiografisk bild av benskador - subperiosteal resorption, cystbildning, hypertrofi av periosteum, patologiska frakturer, diffus demineralisering ("transparenta" ben), ojämn resorption och omorganisation av bensubstans i skallbenen, manifesterad av det radiografiska symtomet "salt och peppar").

Paratyreoideahormonets verkan är dubbel, vilket etablerades på 90-talet av förra seklet, och beror inte bara på den absoluta mängden utsöndrat hormon, utan också på utsöndringens natur - konstant eller pulserande. Den maximala osteoresorptiva effekten observeras i ben med en uttalad kortikal struktur (långa rörformiga ben), medan ben med trabekulär struktur (kotor, höftkam) kan bibehålla sin densitet eller till och med öka den. Denna effekt har ett visst differentialdiagnostiskt värde när röntgenabsorptionsdensitometri hos patienter med primär hyperparatyreoidism registrerar en minskning av bentätheten i radiusområdet, mindre i lårbenet och ofta frånvarande i kotorna. I ett typiskt fall av postmenopausal hypoöstrogen osteoporos hos kvinnor över 50 år observeras en minskning av densiteten främst i kotorna.

Samtidigt är det fortfarande inte helt förklarat att mineraltätheten ökar främst i svampben (kotkroppar och proximala femur) och i mindre utsträckning i radius efter kirurgisk behandling av patienter med primär hyperparatyreoidism. Detta faktum bekräftades av oberoende studier från olika år som utvärderade den jämförande dynamiken i bentäthet hos grupper av patienter med måttlig hyperparatyreoidism som genomgick operation eller fick konservativ behandling (bisfosfonater, kalciummimetika) eller var under observation. Man tror att återställandet av den normala (pulserande) typen av paratyreoidhormonsekretion är en kraftfullare stimulans för återställandet av svampbentäthet än en absolut minskning av hormonkoncentrationen. Skador på den kompakta substansen i rörbenen förblir nästan irreversibla även efter att hyperparatyreoidism eliminerats.

Under observation och även behandling med kalciummimetika (cinacalcet) var det inte möjligt att uppnå en signifikant ökning av bentätheten. Även om cinacalcet ledde till en minskning av kalciumnivån i blodet, hade det praktiskt taget ingen effekt på nivån av bisköldkörtelhormon.

Således är långvarig primär hyperparatyreoidism förenad med katastrofala konsekvenser för skelettet, oavsett typ av benstruktur. Förutom risken för patologiska frakturer i långa ben observeras tillplattning av kotkropparna, kyfoskolos och en kraftig minskning av människans längd.

Ett sällsynt men mycket specifikt radiologiskt symptom är bildandet av "bruna" eller "bruna" tumörer (i utländsk litteratur - bruna tumörer), oftare i svampiga ben - käkar, nyckelben. Dessa pseudotumörbildningar med granulomatös struktur simulerar en benneoplastisk process och blir orsaken till tragiska diagnostiska och terapeutiska fel. På grund av en falsk diagnos av bensarkom utförs således amputationer och stympningsoperationer på käkarna, medan liknande förändringar i hyperparatyreoidism är reversibla och endast kräver eliminering av orsaken till primär hyperparatyreoidism.

Det är viktigt att komma ihåg den möjliga kombinationen av en sådan käktumör och primär hyperparatyreoidism inom ramen för det ärftliga syndromet med samma namn (JT-PHPT-syndrom), där det finns en hög sannolikhet för en malign tumör i bisköldkörteln (upp till 20%), vilket kräver korrigering av behandlingstaktik.

Lederna är också en svag länk i kroppen hos patienter med primär hyperparatyreoidism. Belastningen på dem ökar på grund av erosiva förändringar i epifyserna och störningar i benets geometri. En annan patogenetisk faktor för artropati är avsättning av kalciumsalter i synovialmembranen, brosket och periartikulärt, vilket leder till kroniskt trauma och svårt smärtsyndrom.

Neuromuskulära förändringar vid primär hyperparatyreoidism manifesterar sig i svaghet och trötthet, främst drabbande de proximala musklerna i nedre extremiteterna. Detta är ett reversibelt syndrom som snabbt försvinner efter operation, och kännetecknas i svåra fall av ett typiskt besvär - svårighet att resa sig från en stol utan hjälp.

Psykoneurologiska störningar är ibland mycket svåra att bedöma på grund av patienternas personliga eller åldersmässiga egenskaper. I allmänhet motsvarar de symtom på depressiva tillstånd, personlighetsförändringar och minnesnedsättning. Ibland, särskilt vid betydande hyperkalcemi, kan uppenbara psykotiska tillstånd eller förvirring, hämning, letargi upp till koma observeras. Kommunikation med släktingar eller personer nära patienten hjälper till att upptäcka personlighetsförändringar. Vissa patienter blir, på grund av bristande snabb diagnos av hyperparatyreoidism, beroende av antidepressiva medel, smärtstillande medel, neuroleptika och andra psykotropa substanser.

Gastrointestinala symtom kan inkludera kliniska tecken på magsår eller tolvfingertarm, hyperacid gastrit, gallstensinfektion, kronisk och ibland akut pankreatit. Störningar i matsmältningssystemet kan vara både verkliga manifestationer av hyperparatyreoidism och hyperkalcemi, och konsekvenser av samtidig hypergastrinemi inom ramen för MEN-1-syndrom eller Zollinger-Ellisons syndrom.

Orsak-verkan-sambandet mellan hyperparatyreoidism och pankreatit, vilket observeras hos 10–25 % av patienterna, är inte helt klart. Troliga orsaker inkluderar hyperaciditet i magsaften och kampbildning i maggångarna. Inte bara hyperkalcemi, utan även normokalcemi vid akut pankreatit bör varna läkare, eftersom fria fettsyror på grund av överdriven lipolys binder kalcium, vilket leder till en minskning av dess koncentration i blodet.

Arteriell hypertoni är mycket vanligare hos patienter med primär hyperparatyreoidism än i den allmänna befolkningen, även om de exakta mekanismerna bakom denna sjukdomseffekt fortfarande är dåligt förstådda. Möjliga orsaker inkluderar bisköldkörtelhormonets direkta verkan på hjärtmuskeln, vänsterkammarhypertrofi, förkalkning av hjärtklaffar, myokardium och aorta (hos mer än hälften av patienterna). Paratyreoidektomi i sig påverkar inte alltid signifikant det fortsatta förloppet av hypertoni, även om vänsterkammarhypertrofi är reversibel hos de flesta patienter.

Bradykardi, obehag i hjärtregionen och avbrott i dess arbete förekommer ofta vid primär hyperparatyreoidism och korrelerar med svårighetsgraden av hyperkalcemi.

Primär hyperparatyreoidism kan, förutom gradvis utvecklande patologiska förändringar i många organ och vävnader, också orsaka akuta livshotande tillstånd, varav det främsta är en hyperkalcemisk kris. Svårighetsgraden av kliniska manifestationer korrelerar i allmänhet väl med svårighetsgraden av hyperkalcemi, men det finns fall med ett relativt milt sjukdomsförlopp med kalcemi över 4 mmol/l och fall med en uttalad klinisk bild av svår hyperkalcemi med en kalciumnivå på 3,2-3,5 mmol/l. Detta beror på ökningstakten av kalciumkoncentrationen i blodet och förekomsten av interkurrenta sjukdomar.

Allvarlig hyperkalcemi (vanligtvis mer än 3,5 mmol/l) leder till anorexi, illamående och kräkningar, vilket ytterligare förvärrar ökningen av kalciumkoncentrationen. Svaghet och letargi i samband med de centrala och neuromuskulära effekterna av onormalt höga kalciumnivåer leder till immobilisering av patienten, vilket förstärker osteoresorptiva processer. Gradvis förvärras patologiska hjärnstörningar, medvetandeförvirring uppstår och sedan koma (kalciumnivån överstiger vanligtvis 4,3-4,4 mmol/l). Om patienten i detta tillstånd inte får hjälp utvecklas oligurisk njursvikt, hjärtarytmi och död.

Generellt sett ökar även måttlig primär hyperparatyreoidism risken för för tidig död avsevärt, främst på grund av kardiovaskulära och cirkulationskomplikationer, konsekvenser av benfrakturer, magsår och, enligt vissa uppgifter, mer frekventa onkologiska sjukdomar. Nyligen genomförda populationsstudier av skotska forskare på en enorm datamängd (mer än 3000 fall av sjukdomen) visade en dubbel ökning av risken för att utveckla maligna tumörer och en tredubbel ökning av risken för död för patienter med primär hyperparatyreoidism jämfört med motsvarande kohorter av personer utan hyperparatyreoidism.

Det är typiskt att för patienter som opererats i förbehandlingsperioden (dvs. huvudsakligen med en lång historia och en tydlig klinisk bild) är risken för för tidig död förhöjd i 15 år eller mer efter operationen. Samtidigt utjämnar patienter som diagnostiserats i tidiga stadier av sjukdomen, med en kort historia, gradvis risken för för tidig död med kontrollgrupper i befolkningen. Danska forskare bekräftade liknande data och fastställde ökade risker för sjukdomar och död i hjärt-kärlsjukdomar, skelettsjukdomar och magsår, och dessa risker minskade efter kirurgisk behandling, även om de inte nådde nivån för kontrollgrupperna. Det var till och med möjligt att beräkna det matematiska beroendet av den förväntade dödsrisken på kön, ålder och vikt hos bisköldkörteltumören.

Primär hyperparatyreoidism är således en kronisk sjukdom med en mångfacetterad klinisk bild (för närvarande långt ifrån de klassiska beskrivningarna av sjukdomen), som involverar många organ och system i den patologiska processen, vilket leder till en betydande brist på livskvalitet, en ökad risk för för tidig död och risken för maligna tumörer. Tidig diagnos och snabb kirurgisk behandling kan avsevärt minska eller eliminera ovanstående risker, vilket avsevärt förbättrar patienternas livskvalitet.

Diagnostik primär hyperparatyreoidism

Laboratoriediagnostik av primär hyperparatyreoidism är grunden för snabb upptäckt av primär hyperparatyreoidism och bredast möjliga upptäckt av sjukdomen i befolkningen.

De viktigaste kriterierna för laboratoriediagnos av primär hyperparatyreoidism är två indikatorer: förhöjda nivåer av bisköldkörtelhormon och förhöjda kalciumnivåer i blodplasman. Samtidig upptäckt av dessa två laboratorietecken hos en patient lämnar praktiskt taget inga tvivel om diagnosen primär hyperparatyreoidism. Således, i de klassiska ljusa varianterna av sjukdomen, kan dess laboratoriediagnos inte annat än förvåna med sin enkelhet. Varför är då fel i diagnosen så vanliga? Varför fortsätter en oupptäckt sjukdom att utvecklas i årtionden och lämnar destruktiva spår i kroppen?..

Härnäst ska vi försöka analysera möjliga fallgropar vid laboratoriediagnostik av primär hyperparatyreoidism, orsakerna till fel, sätt att verifiera diagnosen, samt patologiska tillstånd som maskerar eller simulerar den biokemiska bilden av sjukdomen.

Låt oss börja med huvudindikatorerna: kalcium och paratyroidhormon i blodet.

De lärde sig att bestämma kalcium i blodet på en klinik för drygt hundra år sedan - år 1907. I blodet finns kalcium i tre huvudformer: den joniserade fraktionen av elementet - 50%, fraktionen associerad med proteiner - 40-45%, fraktionen bestående av komplexa fosfat- och citratföreningar - 5%. De viktigaste kliniska laboratorieparametrarna för att studera detta element i kroppen är koncentrationen av totalt kalcium och koncentrationen av joniserat (eller fritt) kalcium i blodet.

Det normala intervallet för totala kalciumvärden är 2,1–2,55 mmol/l; joniserat kalcium - 1,05–1,30 mmol/l.

Det bör noteras att den övre gränsen för normalvärden för totalt kalcium har reviderats flera gånger under de senaste 30 åren, varje gång med nedjusteringar, och har minskat från 2,75 till 2,65 och 2,55 mmol/L i de senaste riktlinjerna. Totalt kalcium är den mest använda indikatorn och används som en av huvudkomponenterna i komplexa biokemiska blodprover med moderna automatiska analysatorer. Det var införandet av en automatisk studie av totalt kalcium som hjälpte till att upptäcka den verkliga frekvensen av primär hyperparatyreoidism i befolkningen.

Med denna forskningsmetod är denna parameter ganska tillförlitlig, eftersom den är lite beroende av den mänskliga faktorn när standardkraven för insamling och bestämning är uppfyllda. I den verkliga praxisen inom hushållsmedicin kan man dock ofta stöta på ett manuellt biokemiskt blodprov för totalt kalcium, där ganska grova avvikelser är möjliga både i riktning mot minskning (långvarig närvaro av blod i ett provrör vid rumstemperatur, kalibreringsfel etc.) och i riktning mot ökning (glas, inte plastvakuumbehållare för insamling och centrifugering av blod, föroreningar från andra reagenser etc.).

Dessutom kräver även en korrekt utförd analys för att bestämma det totala kalciumet i blodet justering för proteinnivån i blodet, främst albumin. Ju lägre albuminkoncentrationen är jämfört med normen (40 g/l), desto högre bör den verkliga kalciumkoncentrationen vara jämfört med den registrerade, och omvänt, med en ökning av albuminkoncentrationen bör korrigeringen göras mot en minskning av kalciumnivån i blodet. Metoden är ganska ungefärlig och kräver en justering på 0,2 mmol/l för varje 10 g/l avvikelse från det genomsnittliga normala albuminvärdet.

Om till exempel laboratorievärdet för total kalciumkoncentration i blodet är 2,5 mmol/L och albuminnivån är 20 g/L, blir den korrigerade kalciumkoncentrationen 2,9 mmol/L, dvs. 2,5 + (40-20): 10 HUR

En annan metod för att korrigera det totala kalciumvärdet baserat på blodproteinnivån innebär att justera det totala kalciumvärdet baserat på den totala proteinkoncentrationen i blodet.

Det är således fullt möjligt att inte missa verklig hyperkalcemi med en minskad nivå av albumin eller totalt blodprotein. Den motsatta bilden kan observeras vid en ökning av koncentrationen av plasmaproteiner, vilket sker till exempel vid myelom. En kraftig ökning av den proteinbundna kalciumfraktionen kommer att leda till en ökad indikator på totalt blodkalcium. Sådana fel kan undvikas genom att direkt bestämma joniserat blodkalcium. Denna indikator är mindre variabel, men specialutrustning behövs för att bestämma den - en analysator som använder jonselektiva elektroder.

Korrektheten i bestämningen och tolkningen av den joniserade kalciumnivån beror på utrustningens tekniska skick och noggrann kalibrering, samt på att beakta effekten av blodets pH-värde på kalciumkoncentrationen. Syra-bas-tillståndet påverkar innehållet av joniserat kalcium i blodet genom att påverka processen för kalciumbindning till proteiner. Acidos minskar bindningen av kalcium till blodproteiner och leder till en ökning av nivån av joniserat kalcium, medan alkalos ökar processen för kalciumbindning till proteiner och minskar nivån av joniserat kalcium. Denna korrigering är inbyggd i det automatiska programmet för moderna joniserade kalciumanalysatorer, men användes inte i tidigare modeller, vilket kan leda till en felaktig bedömning av indikatorn och vara en av orsakerna till förseningen i att fastställa den korrekta diagnosen primär hyperparatyreoidism.

De viktigaste externa faktorerna som påverkar kalciumnivån i blodet är intaget av vitamin D och tiaziddiuretika (båda faktorerna bidrar till dess ökning). Mer information om regleringen av kalciummetabolismen och orsakerna till hyperkalcemi nämns i relevanta avsnitt i monografin.

Den andra av huvudkomponenterna i laboratoriediagnostik av primär hyperparatyreoidism - nivån av paratyreoideahormon i blodet - kräver också en kompetent bedömning och beaktande av objektiva och subjektiva faktorer som kan snedvrida dess verkliga värde.

Vi kommer inte att beakta egenskaperna hos tidigare använda laboratorietester för fragment av bisköldkörtelhormonmolekylen (C- och N-terminala delar av molekylen). De hade ett antal begränsningar och fel, så de används nu praktiskt taget inte, vilket ger plats åt immunradiometrisk eller immunoenzymbestämning av hela (intakta) bisköldkörtelhormonmolekylen, bestående av 84 aminosyrarester.

Det normala intervallet för koncentrationer av bisköldkörtelhormon hos friska individer är 10–65 μg/L (pg/ml) eller 12–60 pmol/dl.

Med otvivelaktiga fördelar jämfört med de terminala fragmenten av paratyreoideahormonmolekylen vad gäller parameterns lämplighet för de studerade ändamålen, är bestämningen av intakt paratyreoideahormon förknippad med ett antal svårigheter. För det första är det en mycket kort halveringstid för molekylen i kroppen (några minuter) och analysens känslighet för tiden för blod och serum vid rumstemperatur. Det är därför analyser som görs samma dag i olika laboratorier ibland skiljer sig så mycket åt. Det räcker trots allt att samla blod inte i en vakuumbehållare, utan i ett öppet provrör, låta provröret stå i rumstemperatur i 10-15 minuter eller använda en okyld centrifug - och analysresultatet kan förändras avsevärt mot en underskattning av koncentrationen. Som regel är det i praktiken just en falsk underskattning av studieresultaten som uppstår, vilket är anledningen till att man av flera seriestudier under kort tid bör lita på det högsta resultatet. Därför är inte bara standardiseringen av själva hormonstudien kritiskt viktig, utan också stadiet för blodinsamling och beredning av serum för analys. Detta bör göras med kortast möjliga tid för blodets avkylning. Kort sagt, ju mer standardiserad och automatiserad processen för blodinsamling och analys är, desto mer tillförlitliga blir resultaten.

Under det senaste decenniet har reagens av andra och tredje generationen dykt upp, liksom automatiska apparater för omedelbar blodanalys för bisköldkörtelhormon, som huvudsakligen används intraoperativt för att bedöma operationens radikalitet. Den senaste utvecklingen från det holländska företaget Phillips, som tillkännagavs vid kongressen för European Society of Endocrine Surgeons (ESES-2010, Wien), lovar att förenkla proceduren till ett minimum, automatisera alla processer (inte plasma, utan helblod laddas i apparaten!) och minska studietiden till 3–5 minuter.

Vid utvärdering av resultaten av en blodstudie av paratyreoideahormon är det nödvändigt att ta hänsyn till den dagliga rytmen för hormonsekretion (med en toppkoncentration kl. 02.00 och en minimumkoncentration kl. 14.00) och möjligheten till störningar under nattetid.

Vissa läkemedel kan förändra den naturliga koncentrationen av bisköldkörtelhormon. Till exempel ökar fosfater, antikonvulsiva medel, steroider, isoniazid, litium och rifampicin koncentrationen, och cimetidin och propranolol minskar nivån av bisköldkörtelhormon i blodet.

Tydligen har den mest betydande inverkan på den korrekta bedömningen av det huvudsakliga laboratoriekriterierna - kalcium/paratyroidhormon - en minskad njurfunktion och D-vitaminbrist, vars frekvens avsevärt underskattas av läkare.

Nedsatt njurfunktion har en mångfacetterad inverkan på både den initiala diagnosen och den kliniska utvärderingen av förloppet av primär hyperparatyreoidism. Således erkänns en 30% minskning av kreatininclearance, och i den senaste utgåvan av riktlinjerna för asymptomatisk primär hyperparatyreoidism, en minskning av glomerulär filtration under 60 ml/min som indikationer för kirurgisk behandling av varianter av sjukdomen med låga symtom. Långvarig njurdysfunktion, som kan orsakas av direkt verkan av paratyreoideahormon eller sekundär pyelonefrit på grund av urolithiasis, åtföljs dock i sig av ökad förlust av kalcium i urinen (främst som svar på minskad fosfatutsöndring på grund av förlusten av dess utsöndring av de drabbade njurarna). Det tidiga uppkomsten av brist på aktivt 1,25(OH)2-vitamin D3 vid njursvikt (på grund av minskad aktivitet av renalt la-hydroxylas) bidrar också till en viss minskning av serumkalciumkoncentrationen på grund av minskad intestinal absorption. Dessa faktorer kan till stor del förklara de frekventa fallen av normokalcemisk primär hyperparatyreoidism eller frånvaron av ihållande hyperkalcemi, vilket komplicerar diagnosen.

Normokalcemisk primär hyperparatyreoidism är, enligt auktoritativa moderna forskare, ett verkligt diagnostiskt problem och en utmaning för modern laboratoriediagnostik. Den måste differentieras från fall av idiopatisk hyperkalciuri i samband med ökat intestinalt kalciumabsorption, minskat tubulärt kalciumreabsorption eller primär hyperfosfaturi för att undvika onödiga operationer. Å andra sidan kommer för tidig diagnos av primär normokalcemisk hyperparatyreoidism att leda till en ökning av njursvikt och bildandet av nya urinstenar.

Ett test med tiaziddiuretika kan hjälpa till att skilja mellan dessa två tillstånd, som har liknande laboratoriesymtom. Det senare korrigerar hyperkalciuri i samband med "utsöndring" av överskottskalcium och normaliserar bisköldkörtelhormonnivån. Vid normokalcemisk primär hyperparatyreoidism främjar tiaziddiuretika hyperkalcemi och minskar inte bisköldkörtelhormonnivån.

I samband med ovanstående omständigheter är det nödvändigt att nämna ett annat mycket viktigt kriterium för laboratoriediagnostik - nivån av daglig kalciumuri. Denna indikator har mer differentiellt än diagnostiskt värde. Den gör det möjligt att differentiera en sjukdom som liknar sina huvudkriterier (samtidig ökning av nivån av kalcium och paratyreoideahormon i blodet) - familjär benign hypokalciurisk hyperkalcemi. Denna patologi har nu blivit mer förståelig och är snarare inte ett, utan en hel grupp tillstånd som är förknippade med en kränkning av regleringen av kalciummetabolismen, vilka är baserade på mutationer i kalciumreceptorgenen (mer än 30 av dem är redan kända). Den grundläggande skillnaden mellan detta tillstånd, där stabil hyperkalcemi och en liten ökning av nivån av paratyreoideahormon kommer att observeras, är en minskning av nivån av kalciumuri (vanligtvis mindre än 2 mmol/dag), medan nivån av kalciumuri vid primär hyperparatyreoidism förblir normal eller ökar (mer än 6-8 mmol/l), beroende på processens svårighetsgrad och njurfunktionens tillstånd.

Den mest exakta metoden för att bedöma kalciumuri är att beräkna förhållandet mellan kalciumclearance och kreatininclearance, eftersom kalciumutsöndring är direkt beroende av glomerulär filtrationshastighet. Beräkningsformeln är följande:

Clearance Ca / Clearance Cr = Cau X Crs / Cru x Cas

Där Cau är kalcium i urinen, Cr är serumkreatinin, Cru är urinkreatinin och Cas är serumkalcium.

Det är viktigt att alla indikatorer omvandlas till samma måttenheter (t.ex. mmol/l). Förhållandet 1:100 (eller 0,01) är differentierande (till förmån för familjär hypokalciurisk hyperkalcemi), medan det vid primär hyperparatyreoidism vanligtvis är 3:100–4:100. En studie av blodsläktingar (syskon i första linjen) kommer också att hjälpa till vid diagnos, eftersom sjukdomen är autosomalt dominant och förmodligen drabbar hälften av ättlingarna (med utveckling av laboratoriemanifestationer redan i tidig barndom). På grund av sjukdomens lågsymptomatiska förlopp krävs vanligtvis ingen behandling, och kirurgi har ingen signifikant klinisk effekt.

Inverkan av vitamin D-brist på de kliniska manifestationerna och laboratoriediagnostiken av primär hyperparatyreoidism verkar vara inte mindre komplex.

D-vitamin verkar generellt synergistiskt med bisköldkörtelhormon och utövar en hyperkalcemisk effekt. Det finns dock också en direkt negativ interaktion mellan D-vitamin och bisköldkörtelceller, vilket hämmar syntesen av bisköldkörtelhormon (vid ett överskott av vitaminet) och stimulerar dess produktion (vid brist) genom molekylära mekanismer för gentranskription och eventuellt genom direkt verkan på vissa receptorer.

D-vitaminbrist, som tidigare uteslutande förknippades med pediatriska problem, har visat sig vara extremt vanligt i alla åldersgrupper, även i välmående utvecklade länder. Bland sjukhusvårdade patienter i USA upptäcktes D-vitaminbrist med en frekvens på 57 %. Problemet är nu så brådskande att frågan om att revidera de normala gränserna för bisköldkörtelhormonkoncentrationer i blodet (med fastställande av en optimal minimumgräns och en säker övre gräns) diskuteras, med hänsyn till graden av D-vitaminbrist. Konsensusriktlinjer för diagnos och behandling av asymptomatisk primär hyperparatyreoidism kräver att nivån av 25(OH)-vitamin D fastställs hos alla patienter som misstänks ha primär hyperparatyreoidism.

Vid detektion av minskad (mindre än 20 ng/ml) eller lägre normal nivå av 25(OH)-vitamin D, bör noggrann korrigering utföras med efterföljande upprepade undersökningar för att bestämma behandlingstaktik. Samtidigt fokuserar många författare på förändringen i det kliniska förloppet av primär hyperparatyreoidism vid tillstånd av vitamin D-brist (främst mot förvärring), trots mindre uttalade biokemiska förändringar. Tyvärr är bestämning av vitamin D-koncentrationen i Ukraina fortfarande otillgänglig på grund av studiens höga kostnad och dess genomförande endast i kommersiella laboratorier.

De primära ytterligare kriterierna för att diagnostisera och differentiera primär hyperparatyreoidism från vissa andra tillstånd med liknande kliniska och laboratorieparametrar inkluderar fosfornivån i blodet. Normalvärdet för fosfatemi för vuxna ligger inom 0,85-1,45 mmol/l. Primär hyperparatyreoidism kännetecknas av en minskning av denna indikator till den nedre gränsen för normen eller under den vid svår hyperkalcemi, vilket förekommer hos cirka 30 % av patienterna. Denna parameter är särskilt indikativ vid detektion av en samtidig ökning av renal utsöndring av fosfor i samband med hämning av fosfatreabsorption av paratyreoideahormon. Hypofosfatemi kan förekomma hos vissa patienter med kolestatisk leversjukdom.

Låt oss komma ihåg att nivåerna av kalcium och fosfor i blodet är extremt nära besläktade i ett omvänt proportionellt förhållande; produkten av serumkoncentrationerna av totalt kalcium och fosfor (Ca x P) är en mycket viktig och stabil parameter för mänsklig homeostas, kontrollerad av många system. Om denna produkt överskrids till värden större än 4,5 (mmol/l)² eller 70 (mg/l)² leder det till massiv bildning av olösliga kalciumfosfatföreningar i blodet, vilket kan orsaka alla möjliga ischemiska och nekrotiska lesioner. Förutom sitt diagnostiska värde (för att bekräfta diagnosen primär hyperparatyreoidism) fungerar fosfornivån i blodet som ett differentieringskriterium för att skilja mellan primär och sekundär hyperparatyreoidism orsakad av kronisk njursvikt.

I detta fall tenderar fosfornivån att öka beroende på svårighetsgraden av njurdysfunktionen, vilket är förknippat med förlusten av förmågan att aktivt utsöndra fosfater. Allvarlig hyperfosfatemi i de terminala stadierna av kronisk njursvikt kan endast korrigeras genom hemodialys, så indikatorn bör bedömas före dialys. Förutom hyperfosfatemi kommer ett utmärkande drag för sekundär hyperparatyreoidism alltid att vara en normal eller reducerad nivå av kalcium i blodet tills sjukdomen går vidare till nästa fas - tertiär hyperparatyreoidism (utveckling av adenom mot bakgrund av långvarig hyperplasi av bisköldkörtlarna med autonomisering av deras funktion).

Måttlig hyperkloremi är också ett ytterligare laboratoriediagnostiskt kriterium. Det är relaterat till inkonstanta symtom. En mer exakt indikator är förhållandet mellan klor- och fosforkoncentrationen i blodet - vid primär hyperparatyreoidism överstiger den 100 mätt i mmol/l, och normalt är den mindre än 100.

Indikatorer på ökad benremodellering och osteoresorption under påverkan av långvarig överdriven sekretion av bisköldkörtelhormon i blodet är användbara för diagnos och bestämning av sjukdomens svårighetsgrad. Markörer för osteoresorption inkluderar förhöjda nivåer av alkaliskt fosfatas (dess benfraktion), osteokalcin i blodet och urinutsöndring av hydroxiprolin och cykliskt adenosinmonofosfat. Dessa indikatorer är dock ospecifika och kan hittas vid alla former av hyperparatyreoidism och andra tillstånd associerade med aktiv benremodellering (till exempel vid Pagets sjukdom). Deras värden är mer informativa som indikatorer på svårighetsgraden av benskada.

Således, sammanfattande av principerna för laboratoriediagnostik av primär hyperparatyreoidism, kan följande huvudpunkter formuleras.

Screening för hyperkalcemi är den mest rationella metoden för att identifiera primär hyperparatyreoidism i befolkningen.

De viktigaste diagnostiska indikatorerna är den samtidiga ökningen av kalcium och paratyreoideahormon i blodet. I detta fall bör vissa andelar av denna ökning beaktas: kalcium vid primär hyperparatyreoidism överstiger sällan 3 mmol/l; svår hyperkalcemi åtföljs vanligtvis av en mycket hög nivå av paratyreoideahormon (minst 5-10 gånger).

Markerad hyperkalcemi och en lätt ökning av paratyreoideahormon (eller dess övre normalvärden) är mer karakteristiska för familjär hypokalciurisk hyperkalcemi. Det kan bekräftas genom att studera daglig kalciumuri (bör vara reducerad), helst i relation till kreatininclearance, samt genom att undersöka blodsläktingar.

En måttlig ökning (eller övre normalvärden) av kalcium i blodet och en liten ökning av nivåerna av bisköldkörtelhormon tyder snarare på primär hyperparatyreoidism (dess latenta former) på grund av den icke-undertryckta nivån av bisköldkörtelhormon, vilket normalt minskar snabbt på grund av en memontareaktiv minskning av dess utsöndring från bisköldkörtlarna som svar på en liten ökning av kalciumnivåerna i blodet.

Alla fall av hyperkalcemi av endogent (maligna tumörer, myelom, granulomatos, tyreotoxikos, etc.) eller exogent (hypervitaminos D, tiaziddiuretika, mjölk-alkalisyndrom, etc.) ursprung åtföljs av en undertryckt eller till och med noll nivå av paratyroidhormon i blodet.

Sekundär hyperparatyreoidism är ett diagnostiskt problem som oftare uppstår vid primär D-vitaminbrist, när det finns en måttlig ökning av bisköldkörtelhormonnivåerna och normala kalciumnivåer i blodet. Sekundär hyperparatyreoidism av njurgenes är lättare att diagnostisera på grund av förekomsten av hyperfosfatemi och minskade eller under normala kalciumnivåer i blodet, samt tecken på nedsatt njurfunktion.

I någon av de kliniska varianterna av sjukdomen är ett balanserat beslut om den slutliga diagnosen, seriell undersökning av parametrar och studie av ytterligare diagnostiska faktorer mycket viktigt på grund av grundläggande skillnader i behandlingstaktik för primär hyperparatyreoidism och andra tillstånd.

De nödvändiga laboratorietesterna för primär hyperparatyreoidism bör också inkludera genetisk testning för eventuella mutationer som avgör utvecklingen av ärftliga former av hyperparatyreoidism (MEN-1, MEN-2a, PHT-JT syndrom) och varianter av patologin hos genen som kodar för kalciumreceptorn. För närvarande måste vi dock erkänna den praktiska otillgängligheten av genetiska metoder för bred klinisk användning i Ukraina.

Hur diagnostiseras primär hyperparatyreoidism?

Instrumentella forskningsmetoder för primär hyperparatyreoidism syftar till:

1. bekräftelse av diagnos;
2. bestämning av sjukdomens svårighetsgrad och skador på andra organ och system (ben, njurar);
3. topikal diagnostik och visualisering av patologiskt förändrade och hyperfunktionella bisköldkörtlar.

Den verkliga diagnostiska rollen för instrumentella undersökningsmetoder av patienter med misstänkt primär hyperparatyreoidism är liten. Upptäckten av vissa indirekta symtom kommer fortfarande att vara av underordnad karaktär och kommer inte att vara giltig för att ställa en diagnos utan de huvudsakliga laboratoriekriterierna för sjukdomen. Samtidigt bör man inte glömma att för en betydande del av patienterna är drivkraften för riktad diagnostik fortfarande den oavsiktliga upptäckten av vissa kliniska, radiologiska, sonografiska eller densitometriska tecken på sjukdomen. Därför är det, i den totala mängden data som gör det möjligt att fundera över diagnosen, verkligen värt att beakta data från ultraljudsundersökning av bukhålan och retroperitonealrummet: ekopositiva stenar i njurar och urinvägar, stenar i gallgångarna och gallblåsan, nefrokalcinos. Återkommande njursten och korallstenar bör vara särskilt alarmerande. Frekvensen av primär hyperparatyreoidism bland deras ägare når 17 %.

Även om ultraljudsundersökning av njurarna inte anses vara en obligatorisk undersökning för primär hyperparatyreoidism, kommer förekomsten av urolithiasis, även med mindre biokemiska förändringar, att indikera en kliniskt uttryckt sjukdom som kräver kirurgisk behandling.

Radiologiska undersökningsmetoder för primär hyperparatyreoidism inkluderar vanlig röntgen av bröstkorgen, bukhålan (möjliggör tillfällig detektion av konsoliderade revbensfrakturer, förkalkning av hjärtklaffar, perikardium och aorta, radiopositiva njurstenar, så kallade "bruna" tumörer eller granulomatösa utväxter i svampben - höftbenskammen, revbenen, kotor, för att fastställa kyfoskoliotisk krökning av ryggraden, för att detektera fokus på metastatisk förkalkning av mjukvävnader, förkalkning av senor, synovialsäckar, leder), samt riktad röntgenundersökning av skelettben.

Den största erfarenheten av röntgensemiotik vid primär hyperparatyreoidism samlades under den tid då benformer av primär hyperparatyreoidism var enorma förekommande, under förscreening-eran under första hälften av 1900-talet. Nu, när sjukdomen huvudsakligen upptäcks med laboratoriemetoder i tidiga stadier av patologins utveckling, har frekvensen av röntgentecken på hyperparatyreoidism minskat avsevärt. Ännu mer oacceptabla är misstag från radiologer som inte märker eller felaktigt tolkar uttalade osteodystrofiska förändringar i skelettet, karakteristiska för primär hyperparatyreoidism.

I fallande ordning efter förekomst av radiografiska förändringar i benen vid primär hyperparatyreoidism särskiljs följande:

1. diffus uttunning av benbarken;
2. osteoskleros (främst i bäckenbenen och skallen);
3. osteolys av nagelfalangerna på händer och fötter;
4. subperiosteal resorption (främst av de radiella ytorna på fingrarnas mellersta falanger, den distala delen av ulna);
5. bildandet av bencystor i långa rörformiga ben och över- och underkäkar, revben, nyckelben;
6. patologiska frakturer och spår av deras fördröjda konsolidering.

Radiografiska tecken på skelettskador vid primär hyperparatyreoidism (ojämn fokal resorption och ombyggnad av skallbens substans - "salt och peppar").

Ett av de karakteristiska dragen vid svår sekundär hyperparatyreoidism är massiva diffusa och fokala avlagringar av olösliga kalciumfosfatföreningar i mjukvävnader med olika lokaliseringar, vilket tydligt kan ses både på konventionell planär röntgen och på datortomografi. Vid primär hyperparatyreoidism och bibehållen njurfunktion är metastatiska avlagringar av förkalkningar sällsynta på grund av den samtidiga minskningen av fosfornivån i blodet med hyperkalcemi.

Elektrokardiografiska förändringar som är karakteristiska för primär hyperparatyreoidism och som huvudsakligen återspeglar patienternas hyperkalcemiska tillstånd, såväl som myokardhypertrofi, har också ett visst diagnostiskt värde. Sådana förändringar i EKG-kurvan inkluderar förkortning av QT-intervallet, förlängning av PR-intervallet, breddning av QRS-komplexet, förkortning av ST-intervallet, utplattning eller inversion av T-vågen och dess breddning.

Resultaten av bentäthetsstudier är av stor diagnostisk och prognostisk betydelse. Tumörliknande ansamling av kalciumfosfater (metastatisk extravaskulär förkalkning) i höftleden hos en patient med svår sekundär hyperparatyreoidism har fått särskild betydelse under de senaste två decennierna, då klassiska radiografiska tecken på benskada har förlorat sin relevans för de flesta patienter. Noggranna icke-invasiva metoder för att bedöma den osteoresorptiva effekten av kroniskt överskott av bisköldkörtelhormon under sådana tillstånd hjälper till att förhindra allvarliga skelettkomplikationer, förutsäga ogynnsam utveckling av sjukdomen och förhindra förlängning med kirurgisk behandling.

En metod för att studera bentäthet med hjälp av dubbel röntgenabsorptiometri (DXA) har blivit utbredd i världen. Apparaten är ett datoriserat komplex som innehåller två källor till röntgenstrålning med olika energinivåer riktade mot områden i patientens skelett. Efter att ha subtraherat den strålning som absorberas av mjukvävnader beräknas absorptionen av energi från varje emitter av benvävnaden och den slutliga indikatorn för bentäthet beräknas. Denna metod är inte bara den mest exakta och standardiserade, utan medför inte heller någon risk för strålning på grund av minimala dosbelastningar (cirka 1 μSv). Vanligtvis syftar studien till att studera mineraltätheten i skelettområden som är mest mottagliga för frakturer på grund av osteoporos (höft, kota, radius), utan kan också mäta bentätheten i hela kroppen. Det är viktigt att inte bara registrera en minskning av bentätheten, utan också att noggrant bedöma denna minskning, såväl som skelettsystemets respons på behandling och dynamiken i förändringar vid övervakning av patienter.

Andra metoder för att bestämma benmassa och densitet är också kända och används i praktiken. Dessa inkluderar perifer DXA (pDXA), som utför densitometri av perifera benfragment (fingrar, handled, häl); perifer kvantitativ datortomografi (pQCT), som kräver specialutrustning och används huvudsakligen för forskningsändamål för att studera den kortikala och svampiga bensubstansen; kvantitativ datortomografi på konventionell utrustning, men med speciella volymetriska program (även om det involverar mer strålning, kan det fungera som ett alternativ till DXA); ultraljuds kvantitativ densitometri som syftar till att studera distala benfragment (calcaneus, armbåge, handled), med hjälp av en ungefärlig uppskattning av bentätheten baserat på förändringar i ultraljudsvågornas hastighet (används som en screening- och utvärderingsmetod, ger en beräknad indikator motsvarande T-kriteriet); Radiografisk absorptiometri (eller fotodensitometri), som använder konventionella röntgenstrålar för att ta bilder av fingrarnas ben och sedan analyserar bilderna med hjälp av programvara; Enkel röntgenabsorptiometri (med en röntgenemitter), som används för att studera densiteten hos perifera bensegment (hälben, handled) nedsänkta i vatten.

För diagnos och behandling av osteoporos rekommenderas endast dubbel röntgenabsorptiometri av WHO-experter för klinisk användning.

Det är viktigt att förstå de grundläggande indikatorerna för bentäthetsmätning. Dessa är T-poäng och Z-poäng. T-poängen visar mineraldensiteten i bensubstansen hos en individ jämfört med de genomsnittliga indikatorerna för en grupp friska unga vuxna volontärer som anses ha uppnått maximal benmassa (vanligtvis kvinnor i åldern 30–40 år).

Avvikelsen från medelvärdet, mätt med antalet standardavvikelser i det enkla fördelningsdiagrammet, bestämmer T-kriteriets numeriska karakteristik.

År 1994 utvecklade en WHO-arbetsgrupp en klassificering av osteoporos baserad på bentäthetsindex erhållet genom dubbel röntgenabsorptiometri. De fyra föreslagna klassificeringskategorierna återspeglar den totala frakturrisken under en livstid:

• norm: bentätheten i proximala femur ligger inom 1 standardavvikelse under medelreferensvärdet för unga vuxna kvinnor - T-poäng större än -1;
• låg benmassa (osteopeni) - T-kriterium i intervallet -1...-2,5;
• osteoporos - femur T-poäng lägre än -2,5 jämfört med unga vuxna kvinnor;
• svår osteoporos (eller kliniskt manifesterad osteoporos) - T-poäng lägre än -2,5 och en eller flera fragilitetsfrakturer föreligger.

En annan viktig indikator som används för att studera bentäthet är Z-poängen, som jämför tillståndet hos en individs benmassa med en relativ norm vald för ålder, kön och etnisk grupp. Således tillåter Z-poängen en att utvärdera hur individuell bentäthet står sig i jämförelse med det förväntade värdet för en given ålder och kroppsvikt.

Både T- och Z-poäng används i riktlinjer för behandling av primär hyperparatyreoidism. Medan den första NIH-konsensusen (1991) föreslog att indikationer för kirurgi skulle bedömas baserat enbart på T-poängen (mindre än -2), indikerar senare riktlinjer vikten av att även studera Z-poängen för premenopausala kvinnor och män under 50 år.

Eftersom bisköldkörtelhormonets osteoresorptiva effekt är mest uttalad i kompakt benvävnad, nämligen i den distala delen av radius, mindre i femur, som innehåller en lika stor mängd kompakt och svampig vävnad, och ännu mindre i kotorna, rekommenderas det att använda alla dessa tre punkter för densitometri hos patienter med hyperparatyreoidism.

De senaste riktlinjerna från National Institutes of Health använder en T-poäng på -2,5 eller mindre för postmenopausala kvinnor och män över 50 år vid undersökning av ländryggen, lårbenshalsen, hela lårbenet eller distala radius som kriterier för att fastställa indikation för kirurgi vid asymptomatisk primär hyperparatyreoidism. För premenopausala kvinnor och män under 50 år anses en Z-poäng på -2,5 eller mindre vara mer lämplig.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Bildtekniker för hyperfunktionella bisköldkörtlar

De senaste två decennierna har präglats av revolutionerande förändringar i den kliniska tillämpningen av moderna metoder för avbildning av bisköldkörtlarna. Klassisk bisköldkörtelläkare är skeptisk till värdet av avbildningsmetoder för diagnos och förbättring av behandlingen av primär hyperparatyreoidism. Konsensusriktlinjen för behandling av asymptomatisk hyperparatyreoidism från 2002 bekräftade det välkända postulatet att den bästa tekniken för att detektera bisköldkörtlarna är närvaron av en erfaren kirurg som utför en traditionell operation med revision av alla fyra bisköldkörtlarna.

Ett exempel på effektiviteten av en sådan metod kan vara erfarenheten från en av modern endokrin kirurgis ledande personer, J.A. Van Heerden, som citerar oöverträffade resultat (99,5 %) av kirurgisk behandling av patienter med primär hyperparatyreoidism i en serie av 384 på varandra följande operationer med en traditionell metod under en tvåårsperiod, uppnådda utan användning av några tekniska medel för preoperativ visualisering av bisköldkörteladenom.

Utvecklingen av nya avbildningsmetoder, främst scintigrafi av bisköldkörteln med hjälp av det radiofarmaceutiska medlet 99mTc-MIBI, ger dock en unik möjlighet att verifiera den ektopiska lokalisationen av bisköldkörteladenom före operation, vilket i sig självt inte kan undgå att locka kirurger.

Följande metoder används för att visualisera bisköldkörtlarna:

• Ultraljud i realtid med Doppler-undersökning;
• scintigrafi av bisköldkörtlarna med olika radiofarmaka och isotoper;
• spiral datortomografi;
• magnetisk resonanstomografi;
• angiografi av bisköldkörtelns kärl;
• positronemissionstomografi.

Den mest tillgängliga och attraktiva metoden på grund av möjligheten till volumetrisk och strukturell undersökning av den patologiska bisköldkörteln är ultraljudsundersökning, som kan upptäcka hyperplastiska bisköldkörtlar större än 5-7 mm i deras cervikala lokalisering. Nackdelarna med metoden inkluderar dess värdelöshet vid retrosternal (intratymisk eller mediastinal) lokalisering av adenom, samt det direkta proportionella beroendet av lokaliseringens framgång på körtelns storlek och läkarens erfarenhet. Ultraljudsmetodens känslighet för att visualisera hyperfunktionella bisköldkörtlar är i genomsnitt 75-80% (från 40% till 86% enligt olika data). Metodens specificitet är mycket lägre (35-50%), på grund av många objektiva och subjektiva faktorer (förekomsten av en förstorad sköldkörtel och nodulbildning i den, autoimmun tyreoidit, cervikal lymfadenit, ärrförändringar i samband med tidigare operationer, individuella egenskaper hos halsens anatomiska struktur, ultraljudsläkarens erfarenhet och intuition).

Den senare faktorn spelar för närvarande en avgörande roll i Ukraina. Med den utbredda användningen av ultraljudsapparater i stora och små städer, på specialiserade och icke-specialiserade institutioner, kvarstår den utbredda "passionen" hos sonografer för sköldkörtelproblem med en nästan fullständig brist på erfarenhet av att diagnostisera primär hyperparatyreoidism och förstorade bisköldkörtlar. Trots allt, även med den oavsiktliga upptäckten av en misstänkt bisköldkörteladenombildning på halsen, skulle tusentals nya patienter diagnostiseras i landet varje år, med tanke på det enorma antalet sköldkörtelundersökningar (ofta ogrundade och värdelösa) som utförs på kliniker, diagnostiska centra och sjukhus. I verkligheten har vi att göra med långsiktig (ibland i 5-10 år) ultraljudsövervakning av sköldkörtelnoduler, ofta till och med med en punkteringsbiopsi av de senare (!), vilka i själva verket är bisköldkörteladenom.

Förekomsten av konstant återkoppling mellan sonografer, endokrinologer och kirurger inom en och samma specialiserade institution, under förhållanden då det är möjligt att följa processen för verifiering av diagnosen primär hyperparatyreoidism från misstanke (enligt sonografidata) till laboratorie- och intraoperativ bekräftelse, möjliggör en avsevärd ökning av läkarnas kompetens och effektiviteten i ultraljudsdiagnostik av förstorade bisköldkörtlar. Det är nödvändigt att maximalt uppmuntra till intra- och interinstitutionell fortbildning av läkare, att hänvisa ultraljudsdiagnostiska läkare som undersöker halsorgan till fortbildningskurser på specialiserade endokrinologiska medicinska centra.

Ultraljudsundersökning av bisköldkörtlarna utförs med patienten liggande på rygg med huvudet lätt bakåtkastat och en liten kudde under axlarna (det senare är särskilt viktigt vid kort nacke). En linjär givare (liknande sensorn för sköldkörteln) med en frekvens på 5-7,5 MHz används, vilket säkerställer ett optimalt undersökningsdjup på 3-5 cm. Skanning utförs systematiskt, bilateralt och jämförande för båda sidor. Först utförs transversell skanning, sedan longitudinell. Inledningsvis undersöks området för bisköldkörtlarnas typiska placering - från halsens långa muskler baktill till sköldkörteln framtill och från luftstrupen medialt till halspulsådern lateralt.

Undersökningen fortsätter sedan inom bredare gränser och täcker de submandibulära områdena, halsens kärlknippen och det främre-överlägsna mediastinum (för detta är sensorn maximalt nedsänkt i jugularskåran). Till vänster är det nödvändigt att undersöka det paraesofageala utrymmet, där patientens huvud vrids i motsatt riktning. Både bisköldkörtlarnas linjära dimensioner och deras form, ekogenicitet, homogenitet och placering studeras. I slutet kompletteras studien med färgdopplermappning för att bedöma vaskularisering, interposition med stora kärl. Dessutom studeras sköldkörtelns struktur, förekomsten av fokala formationer i den och eventuell intratyreoidal placering av bisköldkörtlarna.

I typiska fall är ultraljudsbilden av ett enskilt bisköldkörteladenom ganska karakteristisk och har ett antal specifika tecken. En erfaren forskare kan inte bara upptäcka ett bisköldkörteladenom (eller signifikant hyperplasi) och skilja det från sköldkörtelkörtelns noder och lymfkörtlar på halsen, utan också fastställa dess sannolika tillhörighet till de övre eller nedre bisköldkörtlarna. Dessutom löses den senare frågan inte så mycket av höjden på det patologiska substratet längs sköldkörtelns längsgående axel som av rumsliga relationer med den bakre ytan av sköldkörteln, luftstrupen och matstrupen.

Adenom som härrör från de övre bisköldkörtlarna är vanligtvis belägna i nivå med de övre två tredjedelarna av sköldkörtelloben, intill dess bakre yta, och upptar ofta utrymmet mellan luftstrupens laterala yta och sköldkörtelns posteromediala yta. I detta fall bildas bisköldkörteladenomet av trycket från dessa angränsande organ och, eftersom det är mycket mjukare och mer ömtåligt än dem i konsistens, får det polygonala-oregelbundna konturer (vanligtvis triangulära, ibland rundade med förträngningar från närliggande kärl eller den återkommande larynxnerven, vanligtvis belägen längs den ventrala ytan av ett sådant adenom).

En typisk ultraljudsbild av ett bisköldkörteladenom är en liten (1-2 cm), tydligt definierad hypoekogen formation av oregelbunden äggform med ökat intraglandulärt blodflöde, belägen bakom sköldkörteln, separerad från den av ett fascialager. Adenom (hyperplasi) i bisköldkörteln kännetecknas av mycket låg ekogenicitet, som alltid är lägre än sköldkörtelns ekogenicitet, ibland nästan omöjlig att skilja från ekogeniciteten hos en cystisk vätska. Ekostrukturen hos bisköldkörtelvävnaden är mycket känslig, finkornig, ofta absolut homogen.

Undantag är långvariga adenom med sekundära förändringar (skleros, blödningar, förkalkningar) eller maligna tumörer, vilka vanligtvis är stora (över 3-4 cm) och åtföljs av kliniska tecken på svår hyperkalcemi. Svårigheter kan uppstå vid differentiering av intratyreoidala adenom i bisköldkörteln och sköldkörteln.

Man bör också komma ihåg att den naturliga migrationen av adenom i de övre bisköldkörtlarna sker i riktning mot det övre bakre mediastinum, till vänster - längs trakeosofageala spåret, till höger - retrotrakealt framför ryggraden. Nedre adenom migrerar till det främre övre mediastinum, beläget i ett mer ytligt plan i förhållande till den främre bröstväggen.

Patologiskt förstorade nedre bisköldkörtlarna är vanligtvis belägna nära sköldkörtelns nedre poler, ibland längs den bakre, ibland längs den anterolaterala ytan.

I 40–50 % av fallen är de belägna i tyreotymkanalen eller i tymus övre poler. Generellt sett gäller att ju ytligare adenomet är, desto mer sannolikt är det att det härrör från de nedre bisköldkörtlarna.

Punktionsbiopsi av bisköldkörteladenom är ett oönskat inslag i patientundersökningen på grund av eventuell bisköldkörtelsjukdom (seminering av tumörceller) i den omgivande vävnaden. Men om en sådan studie genomfördes (differentiering med sköldkörtelnoduler), bör den sannolika likheten mellan den cytologiska bilden och kolloidala eller atypiska (misstänkta för cancer) sköldkörtelnoduler beaktas. Differentieringskriteriet i sådana fall skulle vara färgning för tyreoglobulin eller bisköldkörtelhormon, men de verkliga möjligheterna för sådana studier är mycket begränsade och kräver åtminstone en initial misstanke om hyperparatyreoidism.

Den näst vanligaste och främsta metoden inom diagnostisk avbildning är radioisotopscintigrafisk undersökning av bisköldkörtlarna med hjälp av det radiofarmaceutiska medlet 99mTc-MIBI.

Tidigare, på 80-90-talet av 1900-talet, användes studier av bisköldkörtlarna med isotopen tallium (201T1) oberoende eller med bildsubtraktionsmetoden tillsammans med scintigrafi med 99mTc med en känslighet på cirka 40-70%. Med upptäckten i början av 1990-talet av selektiviteten för absorption av radiofarmaceutiska preparat 91raTc-M1B1 - en isotop av teknetium kombinerad med metoxi-isobutyl-isonitril (ett katjoniskt lipofilt derivat av isonitril) av bisköldkörtelvävnad, förlorade andra isotoppreparat sin betydelse. Scintigrafi med 99rаTc-MGB1 har en viss funktionell karaktär, även om den inte är absolut specifik för bisköldkörtelvävnad, eftersom den organiskt bundna isotopen har tropism för andra vävnader med hög mitokondriell aktivitet (i halsområdet - dessa är sköldkörteln och bisköldkörtlarna, spottkörtlarna). Bilderna som erhålls under skanning kan vara en statisk plan bild eller kombineras med datortomografi (s.k. single-photon emission computed tomography - SPECT), vilket ger en tredimensionell bild.

För att få en bild av bisköldkörtlarna används antingen ett tvåfasprotokoll eller ett dubbelt isotopprotokoll (subtraktion, baserat på bildsubtraktion). Tvåfasprotokollet är baserat på olika hastigheter för isotoputtvättning från sköldkörteln och bisköldkörtlarna. Statiska bilder tas vid 10–15, 60 och 120 minuter av studien efter intravenös administrering av 740 MBq 99gaTc-M1B1. Ett positivt resultat anses vara att isotopen kvarhålls i zonen för möjlig lokalisering av bisköldkörteladenom på fördröjda bilder. Det är viktigt att ta bilder vid både den 60:e och 120:e minuten (i Ukraina används huvudsakligen endast 120-minutersintervallet), eftersom isotoputtvättningshastigheten kan variera avsevärt (Fig. 10.14).

Subtraktionsprotokollet för scintigrafi baseras på "subtraktion" från bilden erhållen med 99mTc-MIBI (ackumuleras både av sköldkörteln och bisköldkörteln) av sköldkörtelbilden erhållen med endast en trippelisotop - det är att föredra att använda jod-123 (i Ukraina, på grund av den höga kostnaden för det senare, används teknetium-99m-natriumperteknetat). För detta ändamål förskrivs initialt 12 MBq jod-123 2 timmar före undersökningen. Två timmar senare utförs den första skanningen, sedan administreras 740 MBq 99mTc-MIBI och skanningen upprepas. Bilden bedöms efter "subtraktion" av bilderna normaliserade efter patientens position. Ackumuleringsfokuset som erhålls efter "subtraktion" anses vara positivt.

SPECT-undersökning (eller OREST-undersökning) kan utföras med båda scintigrafiprotokollalternativen 45 minuter efter injektionen av 99mTc-MIBI. Skanningen täcker inte bara halsområdet utan även mediastinum och bröstområdet. En stor fördel med metoden är möjligheten att bedöma sköldkörtelns och bisköldkörtelns relativa position, såväl som foci för ektopisk ackumulering av isotopen med exakt referens till anatomiska strukturer.

"Posterior" placering av isotopackumuleringsfokus i förhållande till sköldkörtelns frontala plan på scintigrammet, motsvarande den övre bisköldkörteln

Fokusen för lokal ackumulering av isotopen klassificeras som bakre och främre (i förhållande till sköldkörtelns bakre yta), vilket är mer informativt. Det frontala planet som passerar genom toppen av sköldkörtelns nedre pol separerar de bakre (nästan alltid motsvarande de övre bisköldkörtlarna) fokusen för isotopupptagning från de främre (oftare motsvarande de nedre bisköldkörtlarna).

Seriella bilder i EFECT-studien är betydligt mer exakta än planar scintigrafi.

Användningen av bisköldkörtelscintigrafi blir särskilt viktig vid upprepade nackkirurgiska ingrepp, efter ett eller flera misslyckade försök till kirurgisk behandling av primär hyperparatyreoidism, vid återfall av den senare, eller vid misstänkt metastasering av bisköldkörtelcancer.

Metodens effektivitet når 80-95%, men den minskar avsevärt vid låg hormonaktivitet och adenomstorlek, vid hyperplasi av bisköldkörtlarna eller skada på flera körtlar. Således når känsligheten för att detektera enskilda bisköldkörteladenom 95-100%, vid hyperplasi av körteln minskar den till 50-62% och vid flera adenom - till 37%. Det är nödvändigt att komma ihåg möjligheten till falskt negativa data med ett dubbeladenom, när en stor och mer aktiv tumör dominerar bilden och imiterar en enda lesion, även om korrekt detektion av dubbla adenom inte är ovanligt.

För närvarande genomförs studier på andra radiofarmaceutiska läkemedel som lovar större diagnostisk effektivitet jämfört med 99mTc-MIBI - dessa är föreningar av teknetium-99m med tetrofosmin och furifosmin, men de har ännu inte introducerats i klinisk praxis.

Andra avbildningsmetoder har betydligt lägre sensitivitet, betydligt lägre specificitet och används främst när ovanstående metoder är ineffektiva.

Således spiral multidetektor datortomografi med 3 mm skivor och intravenös kontrastförstärkning (det är nödvändigt att komma ihåg svårigheten med efterföljande radioisotopundersökning av sköldkörteln).

Magnetisk resonanstomografi har inga signifikanta fördelar jämfört med datortomografi och används mindre frekvent. Dess nackdelar, liksom med datortomografi, inkluderar uppkomsten av artefakter i samband med sväljning, andning och andra patientrörelser, samt låg specificitet hos resultaten. Vanligtvis uppvisar bisköldkörteladenom ökad signalintensitet med T2-viktning och isointensitet med T1-viktad signal. Signalförstärkning är möjlig med gadoliniumkontrastmedel.

Angiografi av kärlen som matar bisköldkörtlarna används kasuistiskt sällan och huvudsakligen i fall av misslyckad lokalisering av en återkommande eller ihållande tumör (ibland tillsammans med blodprov för att bestämma den jämförande koncentrationen av bisköldkörtelhormon från höger och vänster halsvener för att lokalisera sidan av lesionen).

Positronemissionstomografi (PET) har visat sig vara utomordentlig populär och lovande under senare år. Redan i de första jämförande studierna med 11T-fluorodeoxyglukos (FDG) visade den högre känslighet jämfört med scintigrafi, såväl som med användning av nO-metionin. Studiens höga kostnad är fortfarande ett hinder för ett brett införande av PET-metoden.

Under de senaste åren har det rapporterats om möjligheten att kombinera (datorfusion) bilder som erhållits med hjälp av flera visualiseringsmetoder - scintigrafi, datortomografi, PET, angiografi, sonografi. En sådan "virtuell" bild har, enligt ett antal författare, gjort det möjligt att avsevärt öka effektiviteten vid behandling av återfall av primär hyperparatyreoidism.

Utöver de tidigare nämnda fördelarna med korrekt preoperativ lokalisering av patologiskt förändrade bisköldkörtlar, bör det nämnas att positiva och samtidigt förekommande (ultraljud + scintigrafi) resultat av visualiseringsstudier är en oundgänglig förutsättning för att utföra minimalinvasiva kirurgiska ingrepp för primär hyperparatyreoidism, vilka har blivit så populära under det senaste decenniet (på specialiserade kliniker står dessa operationer för 45-80% av alla ingrepp).

Behandling primär hyperparatyreoidism

Avsaknaden av ett effektivt alternativ till kirurgisk behandling av primär hyperparatyreoidism, liksom sjukdomens destruktiva effekt på många kroppssystem under dess långa förlopp, gör kirurgi till det enda korrekta taktiska alternativet för att hantera patienter efter diagnos. Detta underlättas också av framsteg i att förbättra tekniken för kirurgisk behandling av primär hyperparatyreoidism, en hög botningsgrad (upp till 99 %) och en låg risk för komplikationer.

Kirurgens erfarenhet av operationer på bisköldkörtlarna, som för 80 år sedan (under etableringen av bisköldkörtelkirurgi), är fortfarande den viktigaste faktorn som avgör ett kirurgiskt ingrepps framgång. Detta illustreras tydligt av följande uttalanden från ledande personer inom studien av primär hyperparatyreoidism.

"Framgången för bisköldkörtelkirurgi måste bero på kirurgens förmåga att känna igen bisköldkörteln när han ser den, att känna till de sannolika platserna för dolda körtlar och att ha en delikat operationsteknik som gör det möjligt för honom att tillämpa denna kunskap."

"Detektion av bisköldkörteladenom av en erfaren bisköldkörtelkirurg är mer effektivt än användning av preoperativa bilddiagnostiska tester; bisköldkörteloperationer bör endast utföras av de mest erfarna kirurgerna som är experter inom området, och de har ansvaret för att utbilda nästa generations experter inom bisköldkörtelkirurgi."

"Bisköldkörtelkirurgi kräver endast deltagande av en mycket erfaren specialist inom detta område, annars blir frekvensen av misslyckade operationer och komplikationsnivån oacceptabelt hög."

Målet med kirurgiskt ingrepp är att avlägsna en eller flera patologiskt förstorade bisköldkörtlar, vilket säkerställer återställandet av konstant normokalcemi. Operationen bör åtföljas av minsta möjliga trauma på omgivande vävnader och normala bisköldkörtlar.

Trots de uppenbara fördelarna med snabb och effektiv kirurgisk behandling av primär hyperparatyreoidism är frågan om en balanserad bestämning av indikationer för kirurgi fortfarande relevant för ett antal patienter. Anledningen till detta är ett antal omständigheter: ett ökande antal fall med få symtom eller asymptomatiska fall av sjukdomen, dess mycket långsamma progression hos 2/3 av patienterna med en asymptomatisk variant av sjukdomen, potentiella (om än låga) risker för kirurgiskt ingrepp och anestesi, vilka kan öka vid interkurrenta patologiska tillstånd. Betydelsen av denna aspekt av problemet bekräftas av tre internationella konsensusriktlinjer för behandling av patienter med asymptomatisk primär hyperparatyreoidism, utarbetade under ledning av US National Institute of Health (NIH) och publicerade 1991, 2002 och 2009. För Ukraina är denna fråga naturligtvis inte så akut idag, eftersom huvudsakligen fortfarande ganska uttalade fall av sjukdomen upptäcks, ofta i ett avancerat tillstånd, när det inte finns några alternativ till kirurgisk behandling. Men med det utbredda införandet av screening för primär hyperparatyreoidism kommer vi oundvikligen att ställas inför det faktum att det finns ett stort antal patienter med "milda" former av sjukdomen, för vilka risken med operation, på grund av åldersrelaterade eller andra hälsoproblem, kan vara högre än de potentiella fördelarna med kirurgisk behandling.

Indikationer för kirurgi

Operationen är indicerad för alla kliniskt symtomatiska former av primär hyperparatyreoidism, det vill säga vid laboratorieverifierad sjukdom med typiska kliniska manifestationer eller konsekvenser av långvarig hyperkalcemi eller förhöjda nivåer av paratyreoideahormon.

Vi har redan diskuterat kliniska manifestationer i relevant avsnitt. Det bör bara erinras om att med en grundlig förhörning och undersökning av patienten, registrering av subtila störningar i det psykoneurologiska tillståndet, kommer det att finnas mycket få fall av verkligt asymptomatiska varianter av sjukdomen.

Graviditet är inte en kontraindikation för kirurgisk behandling. Det är att föredra att operera under andra trimestern, men vid svår hyperkalcemi spelar graviditetsåldern ingen roll på grund av den transplacentala negativa effekten av höga kalciumnivåer och risken för komplikationer för fostret (80 %), risken för missfall, förlossningssvaghet och andra komplikationer för modern (67 %). Kirurgi under de sista veckorna av graviditeten är indicerat vid kritisk hyperkalcemi med samtidig beaktande av frågan om förlossning med kejsarsnitt.

Ju högre kalciumnivån i blodet är, desto mer brådskande bör operationen vara, eftersom det är mycket svårt att förutsäga utvecklingen av en hyperkalcemisk kris, en potentiellt dödlig komplikation.

Patienter med svårt nedsatt njurfunktion bör opereras under tillstånd där hemodialys är möjlig på grund av risken för tillfällig försämring av njurfiltrationen.

Vid val av behandlingsstrategier för patienter med verkligt asymptomatisk primär hyperparatyreoidism bör man förlita sig på rekommendationerna från en internationell arbetsgrupp som först sammankallades under överinseende av US National Institutes of Health år 1990. En tredje revidering av dessa riktlinjer, som hölls vid ett möte år 2008, publicerades år 2009. Det ska bli intressant att följa trenderna i behandlingen av asymptomatisk hyperparatyreoidism under de senaste 20 åren genom att jämföra tidigare och nuvarande riktlinjer.

Författarna betonar upprepade gånger i dessa rekommendationer att endast kirurgisk behandling är uttömmande och slutgiltig, därför är det viktigt att inte bara strikt följa de föreslagna kriterierna när man väljer observationsbaserad behandlingstaktik, utan också att ta hänsyn till behovet av regelbunden övervakning av huvudindikatorerna (kalciumnivå, paratyroidhormon, glomerulär filtrationshastighet eller kreatininclearance, samt dynamiken i bentätheten), minst en gång om året.

Dessutom bör det betonas att för patienter yngre än 50 år är kirurgi alltid att föredra, eftersom en stadig minskning av bentätheten med ökande risk för frakturer och en livslång risk för att utveckla andra irreversibla systemiska förändringar är mer relevant för patienter i denna ålder. Ett annat allvarligt kriterium är graden av hyperkalcemi. En kalciumnivå som överstiger den övre normalgränsen med mer än 0,25 mmol/l (dvs. > 2,8 mmol/l) är oförenlig med konceptet asymptomatisk primär hyperparatyreoidism och valet av en annan behandlingsstrategi än kirurgi.

Särskild uppmärksamhet ägnas åt njurfunktionens egenskaper. I enlighet med K/DOQI-rekommendationerna beslutades att betrakta värdet av den uppskattade glomerulära filtrationshastigheten på mindre än 60 ml/min (dvs. kronisk njursjukdom i stadium 3) som ett allvarligt argument för kirurgi, trots att orsakerna som påverkar njurfunktionen kan vara förknippade inte bara med hyperparatyreoidism.

De mest underbyggda bestämmelserna verkar vara de som rör nödvändigheten av kirurgi vid osteoporosprogression vid primär hyperparatyreoidism. De är baserade på flera randomiserade kontrollerade studier som bekräftar uppfattningen att progressiv minskning av bentätheten observeras även vid mild asymptomatisk primär hyperparatyreoidism, och å andra sidan att endast kirurgi kan stoppa utvecklingen och leda till regression av osteoporos vid en sjukdom som primär hyperparatyreoidism.