Waldenströms B-cells lymfoplasmacystiska lymfom

En malign lymfoproliferativ (immunoproliferativ) sjukdom, lymfoplasmacytiskt lymfom eller Waldenströms makroglobulinemi är en cellulär neoplasma av små B-lymfocyter – B-celler som tillhandahåller lymfsystemets skyddande funktioner och kroppens humorala immunitet. Diagnosen bör ställas först efter att alla andra småcellslymfom har uteslutits. Waldenströms makroglobulinemi beskrevs 1944 av Jan G. Waldenström, som rapporterade ovanliga manifestationer av lymfadenopatisk blödning, anemi, ökad sedimentationshastighet, hyperviskositet och hypergammaglobulinemi hos två patienter. [ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologi

Denna typ av lymfom är en sällsynt, trög hematologisk malignitet, och klinisk statistik uppskattar dess upptäcktsgrad i denna grupp av sjukdomar till cirka 2 %. Dessutom finns det nästan dubbelt så många manliga patienter som kvinnliga patienter.

Enligt vissa uppgifter är incidensen av årliga fall av lymfoplasmacytiskt lymfom i europeiska länder ett på 102 tusen personer, och i USA – ett på 260 tusen. [ 3 ]

Orsaker lymfoplasmacytiskt lymfom

Hittills är etiologin för de flesta onkologiska sjukdomar okänd, men forskningen om den genetiska grunden för några av dem fortsätter. Genom att studera orsakerna till maligna plasmacellssjukdomar, inklusive B-cellslymfoplasmacytiskt lymfom – Waldenströms makroglobulinemi, har forskare upptäckt ett samband mellan patologisk proliferation (celldelning) av B- lymfocyter i ett sent skede av deras differentiering och förekomsten av vissa molekylära genstörningar som förändrar grundläggande cellfunktioner.

Hos patienter med Waldenströms makroglobulinemi har förändringar i vissa gener identifierats - somatiska mutationer, det vill säga att de endast påverkar vävnader med skador på generna i en separat klonal population av celler och bildar varianter av deras genom, vilket leder till cykliska och strukturella störningar på cellnivå.

Först och främst är dessa somatiska mutationer av MYD88 (L265P)-genen och CXCR4, som kodar för ett cytosoliskt protein som är viktigt för det medfödda och adaptiva immunsvaret: som en adapter säkerställer den överföringen av signaler från den proinflammatoriska mediatorn IL-1 (interleukin-1) och Toll-liknande receptorceller som aktiverar immunsvaret. Som ett resultat av somatisk mutation uppstår anomalier i polypeptidkedjan i proteinmolekylen - dess strukturella bas. [ 4 ]

Riskfaktorer

Förutom allmänna riskfaktorer (exponering för förhöjda strålningsnivåer, cancerframkallande kemikalier etc.) anses följande vara prediktorer för en ökad sannolikhet att utveckla Waldenströms makroglobulinemi som en låggradig lymfoproliferativ sjukdom:

• hög ålder (över 65 år);
• närvaron av släktingar med denna diagnos, såväl som med B-cells icke-Hodgkins lymfom eller kronisk lymfatisk leukemi;
• kronisk hepatit C;
• en historia av godartad monoklonal gammopati, en idiopatisk hematologisk sjukdom, vars kärna är produktionen av onormalt förändrade gammaglobuliner av typ M av lymfocytplasmaceller;
• autoimmuna sjukdomar, särskilt Sjögrens syndrom.

Patogenes

Vid kontakt med ett antigen eller stimulering av T-lymfocyter omvandlas vissa B-lymfocyter till plasmaceller – lymfocytiska plasmaceller, vilka efter vissa omvandlingar börjar producera skyddande globulära proteiner, dvs. gammaglobuliner (immunoglobuliner eller antikroppar).

Patogenesen för lymfoplasmacytiskt lymfom/Waldenströms makroglobulinemi involverar hyperproliferation av B-celler, ett överskott av den lymfocytiska plasmacellsklonen och överproduktion av immunoglobulin M (IgM), även kallat monoklonalt immunoglobulin eller M-protein, i blodet. Detta är den huvudsakliga antikroppen med en hög molekylvikt och pentamerisk struktur, som produceras under den initiala attacken mot specifika bakteriella eller virala antigener. [ 5 ]

Nästan alla symtom på denna sjukdom är förknippade med manifestationer av M-proteinets aktivitet, vilket kan störa blodets reologiska egenskaper, öka dess viskositet; penetrera lymfoida och myeloida vävnader i benmärgen, ackumuleras i perifera lymfoida vävnader (med bildandet av långsamt växande neoplasmer som kan utöva tryck på omgivande organ, nervfibrer eller blodkärl).

Även om kronisk lymfatisk leukemi, Waldenströms makroglobulinemi eller lymfoplasmacytiskt lymfom och multipelt myelom är separata sjukdomar, involverar de alla ökad proliferation av B-lymfocyter.

Symtom lymfoplasmacytiskt lymfom

De första tecknen på sjukdomen är ospecifika och kan inkludera svaghet och ökad trötthet (på grund av utveckling av normokrom anemi), viktminskning, andnöd, nattlig hyperhidros och återkommande subfebril feber.

Dessutom, i sjukdomens inledande skede, finns det en störning av känsligheten i händer och fötter, perifer neuropati (domningar eller stickningar i fötter och ben) uppstår, små fokala blödningar i hudkapillärerna (purpura) uppträder, liksom kall urtikaria (på grund av bildandet och aggregeringen av onormala kryoglobulinproteiner i blodserumet).

Symtom i samband med hyperviskositetssyndrom inkluderar huvudvärk och yrsel, näthinneskada och synförlust, tinnitus och hörselnedsättning, kramper, muskelsmärta, högt blodtryck, spontana näsblod och blödande tandkött. Kvinnor kan uppleva blödning från livmodern.

Även observerat: förstorade lymfkörtlar (lymfadenopati); förstorad mjälte (splenomegali); hjärtsvikt med kardialgi och hjärtrytmrubbningar. Även om visceral infiltration är sällsynt kan mage och tarmar påverkas, med utveckling av diarré (ofta med fet avföring). [ 6 ], [ 7 ]

Formulär

Världshälsoorganisationens klassificering av tumörer i hematopoetisk och lymfoid vävnad från 2017 fastställer fyra diagnostiska kriterier för Waldenströms makroglobulinemi, inklusive:

• Förekomst av monoklonal IgM-gammopati
• Infiltration av benmärg av små lymfocyter som visar plasmacytoid- eller plasmacelldifferentiering
• Benmärgsinfiltration med intertrabekulär struktur
• Immunofenotyp förenlig med Waldenströms makroglobulinemi, vilket inkluderar yt-IgM+, CD19+, CD20+, CD22+, CD25+, CD27+, FMC7+, variabel CD5, CD10-, CD23-, CD103- och CD108-

Komplikationer och konsekvenser

Patienter med lymfoplasmacytiskt lymfom utvecklar komplikationer och konsekvenser i form av:

• minskad immunitet;
• benmärgssvikt med störningar i dess hematopoetiska funktioner och utveckling av anemi;
• brist på sådana bildade element i blodet som erytrocyter, leukocyter, blodplättar;
• lesioner i mag-tarmkanalen med kronisk diarré och nedsatt intestinal absorption (malabsorptionssyndrom);
• inflammation i blodkärlens väggar (komplex immunvaskulit);
• ökad benskörhet (osteoporos);
• syn- och hörselnedsättningar;
• sekundär amyloidos av inre organ;
• progression till paraproteinemisk hemoblastos i form av multipelt myelom;
• omvandling till en mycket malign typ av lymfom – diffust storcellslymfom.

Diagnostik lymfoplasmacytiskt lymfom

Diagnosen lymfoplasmacytiskt lymfom/Waldenströms makroglobulinemi är vanligtvis svår på grund av avsaknaden av specifika morfologiska, immunofenotypiska eller kromosomala förändringar. Denna brist gör det svårt att differentiera denna sjukdom från andra småcellslymfom.[ 8 ]

Förutom att bedöma de befintliga symtomen, för att diagnostisera lymfoplasmacytiskt lymfom, krävs ett allmänt och biokemiskt blodprov, ett koagulogram, immunoelektrofores av blodproteiner med bestämning av nivån av immunoglobulin M i blodet och ett allmänt urinprov. [ 9 ]

En benmärgsbiopsi krävs, för vilken en benmärgspunktion utförs.

Instrumentell diagnostik utförs: ultraljud av lymfkörtlar och mjälte, röntgen av ben, datortomografi av bröstet och bukhålan, oftalmoskopi.

Differentiell diagnos

Lymfoplasmacytiskt lymfom anses vara en uteslutningsdiagnos, därför utförs differentialdiagnos med kronisk lymfatisk leukemi av B-celler, multipelt myelom, follikulärt lymfom, olika subtyper av icke-Hodgkins lymfom, plasmacytom, reaktiv plasmacytos, angiofollikulär lymfoid hyperplasi (Castlemans sjukdom), etc.

Behandling lymfoplasmacytiskt lymfom

Man bör komma ihåg att Waldenströms makroglobulinemi eller lymfoplasmacytiskt lymfom kan vara asymptomatisk i många år och diagnostiseras med en förhöjd nivå av M-protein i blodet.

Om det inte finns några symtom utförs aktiv övervakning med regelbundna undersökningar och tester.

Baserat på befintliga symtom och laboratorietestresultat fattas ett beslut om att påbörja behandling, vilket beror på många faktorer (t.ex. ålder, sjukdomsprogression etc.).

Enligt protokollet är den initiala behandlingen av patienter med denna typ av lymfom vanligtvis en kombination av strålbehandling och kemoterapi med administrering av cytostatika, såsom cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, samt kortikosteroider - metprednisolon eller dexametason (Dexason).

Effektiviteten av kemoterapi med läkemedel från gruppen monoklonala antikroppar, i synnerhet Rituximab, har bevisats. [ 10 ]

Vid generaliserad sjukdom används Rituximab i kombination med antitumörnukleosidanaloger (Pentostatin, Cladribine). Vid långsamt progredierande sjukdom med låga nivåer av monoklonalt immunoglobulin M används, utöver Rituximab, cytostatikan klorambucil (Leukeran). [ 11 ]

För att minska blodets viskositet och stabilisera nivån av dess bildade element används terapeutisk hemaferes.

När nivån av antikroppar i blodet är kritiskt låg utförs ersättningsbehandling med immunoglobuliner för att förhindra samtidiga upprepade infektioner.

Som onkohematologer noterar, trots att behandling kan leda till remission av sjukdomen, upplever de flesta patienter ett återfall. Om det inträffar tidigare än 24 månader kan ett antitumörläkemedel som Ibrutinib (i tablettform) användas. Vid senare återfall utförs behandlingen enligt det ursprungliga schemat. [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Förebyggande

Experter fastställer prognosen för resultatet av lymfoplasmacytiskt lymfom enligt det internationella prognossystemet för bedömning av huvudparametrarna: patientens ålder och serumnivåer av hemoglobin, blodplättar, beta-2-mikroglobulin och monoklonalt immunoglobulin. [ 15 ], [ 16 ]

Den genomsnittliga överlevnadsgraden för denna diagnos är cirka fem år, men nästan 40 % av patienterna lever tio år eller längre.